Мембранозная нефропатия Испытание ритуксимаба (MENTOR)

При ИМН экспериментальные данные свидетельствуют о том, что В-клетки участвуют в патогенезе заболевания. На сегодняшний день наилучшей проверенной терапией больных МН является комбинированное применение кортикостероидов и циклофосфамида (ЦФ). Поскольку механизм действия CYC включает подавление различных стадий В-клеточного цикла, включая активацию, пролиферацию и дифференцировку В-клеток, а также ингибирование секреции иммуноглобулина (IgG), это подтверждает гипотезу о том, что аномалии В-клеток участвуют в патогенезе МН. Учитывая ключевую роль IgG-антител при ЗН, разумно предположить, что подавление продукции антител за счет истощения В-клеток может улучшить или даже устранить гломерулярную патологию и отразиться на снижении протеинурии. Таким образом, можно было бы использовать агент, способный избирательно истощать В-клетки и, следовательно, останавливать продукцию иммуноглобулинов против антигенов, потенциально присутствующих в клубочках. Такой подход может остановить инициирующую последовательность патогенных событий и привести к разрешению болезни. ИП считает, что применение селективного нацеливания на В-клетки с помощью ритуксимаба (RTX) окажется, по крайней мере, равным или даже превосходящим как в краткосрочном, так и в долгосрочном контроле нефротического синдрома (NS) и будет безопаснее, чем любой текущий терапевтический режим используется для лечения МН.

Основываясь на этом обосновании, исследователи провели пилотное исследование у 15 пациентов с недавно проведенной биопсией (<3 лет) с ИМН и протеинурией >5 г/24 ч, несмотря на использование иАПФ/БРА в течение >3 месяцев и систолическое АД <130 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.). Средний исходный уровень креатинина составлял 1,4 мг/дл. Тринадцать мужчин и 2 женщины, средний возраст 47 лет (диапазон 33-63 лет), получали RTX (1 г) в дни 1 и 15. Через шесть месяцев пациенты, у которых сохранялась протеинурия >3 г/24, получили второй идентичный курс РТКС. Исходная протеинурия 13,0±5,7 г/24 ч. (диапазон 8,4-23,5) снизился до 6,0±7,0 г/24 ч (диапазон 0,2-20) через 12 месяцев (среднее значение ± стандартное отклонение). Из четырнадцати пациентов, завершивших 12-месячное наблюдение, полная ремиссия (протеинурия <0,3 г/24 ч) была достигнута у 2 пациентов, а частичная ремиссия (<3 г/24 ч) — у 7 пациентов. У 5 из этих 7 пациентов протеинурия была <1,5 г/24 ч, и последующее наблюдение через 18 месяцев показало, что 3 из этих 7 пациентов на PR достигли полного ответа протеинурии. Пять пациентов не ответили. Среднее снижение протеинурии от исходного уровня до 12 месяцев составило 6,2 ± 5,1 г (p = 0,002, парный t-критерий). Было ограниченное количество незначительных побочных эффектов. Начальный кластер дифференцировки 20 (CD20) + истощение В-клеток наблюдали у всех пациентов. Однако через 3 месяца CD20+ В-клетки начали восстанавливаться у пяти пациентов >35 клеток/мкл (диапазон 35–152) (50). Эти данные контрастируют с предыдущей работой Ruggenenti et al. с использованием RTX еженедельно (375 мг/м2) в течение 4 недель. Фармакокинетический (ФК) анализ показал, что уровни RTX в этом двухдозовом режиме были на 50% ниже по сравнению с пациентами без протеинурии, что потенциально могло привести к недостаточному лечению.

Основываясь на этих результатах, исследователи недавно провели исследование, в котором постулируется, что у пациентов с МН 4-недельные дозы ритуксимума приведут к более эффективному истощению В-клеток, более высокому уровню ремиссии и сохранению того же профиля безопасности по сравнению с пациентами, получающими дозу ритексила. в 1 г х 2.