Исследование людей с ВИЧ-инфекцией, имеющих высокие вирусные нагрузки, несмотря на комбинированную антиретровирусную терапию

Комбинированная антиретровирусная терапия (АРТ) значительно улучшила выживаемость у людей с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Несмотря на недавнюю разработку более сильнодействующих схем с меньшей токсичностью и меньшим количеством принимаемых таблеток, остается субпопуляция субъектов, которым не удается достичь и поддерживать подавление вируса во время лечения. Факторы, которые, как известно, способствуют вирусологической неудаче, включают субоптимальную приверженность, лекарственную устойчивость, субоптимальную эффективность схемы, последовательное введение отдельных препаратов в неэффективную схему и снижение воздействия АРТ из-за нарушения абсорбции лекарств или фармакокинетических взаимодействий между лекарствами.

Это протокол естественного анамнеза с интенсивным наблюдением, предназначенный для характеристики и ведения ВИЧ-инфицированных субъектов, у которых задокументирована вирусологическая неудача их текущего режима и которые испытали вирусологическую неудачу при соответствии одному из следующих критериев:

1. Документально подтвержденная вирусологическая неудача как минимум 1 предшествующей схемы АРТ и как минимум 2 последовательных измерения РНК ВИЧ в плазме >1000 копий/мл, включая последнее задокументированное значение, при текущей назначенной схеме АРТ в течение не менее 6 месяцев; или же
2. Документально подтверждена обширная резистентность как минимум к трем классам АРВ-препаратов и имеется стойкая виремия плазмы (РНК ВИЧ > 1000 копий/мл в течение > 6 месяцев), несмотря на множественные изменения режима, независимо от того, как долго субъекту был назначен его или ее текущий режим.

Мы предполагаем, что для значительной части участников, включенных в этот протокол, несоблюдение режима лечения с лекарственной устойчивостью или без нее является наиболее распространенной причиной вирусологической неудачи. Другой целью исследования является оценка влияния 7-дневной самоуправляемой стационарной терапии под непосредственным наблюдением (iDOT) или 7-дневной амбулаторной самоуправляемой электронной терапии под непосредственным наблюдением (eDOT) на кинетику РНК ВИЧ, когда участники получат свои схемы АРТ перед зачислением. В течение периода iDOT участники будут запрашивать свои АРВ-препараты в заранее оговоренное время, отражающее график приема лекарств на дому. Невыполнение этого требования будет зарегистрировано, и медперсонал предоставит лекарства. Забор крови будет проводиться в дни 1, 3, 5 и 8. Участники будут выписаны на 8-й день после утреннего забора крови. В течение периода eDOT участники будут отправлять видеозаписи того, как они принимают лекарства в запланированное время в течение 7 дней. Напоминания (например, служба коротких сообщений [SMS], push-уведомления) будут отправлены участникам, если они не представили свои видеозаписи на 2 часа позже запланированного времени. Участники, использующие eDOT, будут представлены в Клинический центр NIH в день 1 и вернутся в день 8, чтобы сдать кровь на РНК ВИЧ и лабораторию безопасности в соответствии с протоколом. Также будет проводиться оценка приверженности и психосоциальная оценка. Концентрации в плазме по крайней мере одного из АРВ-препаратов в схеме будут измеряться в первый и последний день iDOT/eDOT, чтобы определить, была ли субоптимальная концентрация препарата в плазме фактором, способствующим вирусологической неудаче.

Примерно через 2 недели, но не позднее 4 недель после iDOT/eDOT (фаза пост-iDOT/eDOT) исследовательская группа проанализирует результаты кинетики вирусной нагрузки ВИЧ-1, текущей и кумулятивной генотипической и/или фенотипической резистентности. тесты, история и ответ на АРТ, а также другие выявленные факторы, которые могли способствовать неэффективности лечения (например, сопутствующие лекарства, история побочных эффектов антиретровирусных препаратов и психосоциальные барьеры). Затем команда разработает новый индивидуальный план лечения для каждого участника. Участники либо продолжат свою схему АРТ до зачисления, либо получат новую, индивидуально подобранную схему, состоящую из АРВ-препаратов, одобренных FDA.

В качестве альтернативы участники могут участвовать в клиническом испытании исследуемых АРВ-препаратов или могут получить лечение с расширенным доступом, если доступен любой из этих вариантов.

Новые режимы, начатые в связи с вирусологической неудачей, будут отслеживаться в течение последующего 7-дневного самостоятельного iDOT или 7-дневного самостоятельного eDOT. Участники будут отслеживаться после iDOT/eDOT на неделе 2 (плюс/минус 3 рабочих дня), 4 (плюс/минус 3 рабочих дня), 8 (плюс/минус 7 дней) и 12 (плюс/минус 7 дней), а затем каждые 3 месяца (плюс/минус 2 недели) на срок до 2 лет, с возможностью продления участия на более длительный срок, если исследовательская группа считает, что существует постоянный исследовательский интерес. Тот же план лечения может быть повторен, если участник не отвечает на новый режим.

В избранной группе субъектов, у которых не удается добиться подавления вируса, можно использовать расширенный анализ вариантов ВИЧ-1, чтобы попытаться определить наличие меньшинства устойчивых к лекарствам вариантов. Этот анализ будет использоваться в качестве дополнительной информации для разработки новых режимов лечения для этой группы участников. Образцы плазмы, сыворотки и мононуклеарных клеток периферической крови будут храниться для дальнейшей оценки вирусологической эволюции и других факторов, которые могут способствовать неэффективности лечения в этой популяции.