Пембролизумаб при метастазах в центральную нервную систему

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное заболевание любой солидной опухолью.
• У участников должно быть измеримое заболевание ЦНС, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении ≥5 мм.
• Возраст ≥18 лет.
• Функциональный статус по ECOG ≤ 2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 недель

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как указано в таблице 1, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 10 дней после начала лечения.

  • Лабораторные показатели адекватной функции органов

    • Гематологический

      ---- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл

      ---- Тромбоциты ≥100 000/мкл

      ---- Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки)

    • почечная

      ---- Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​X верхний предел нормы (ВГН)

      ----- ИЛИ

      ---- Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥60 мл/мин у субъекта с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl)

    • печеночный

      ---- Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 X ВГН

      ----- ИЛИ

      ---- Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН

      ---- АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN

      ----- ИЛИ

      ---- ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень

    • Альбумин > 2,5 мг/дл

    • Коагуляция ---- международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) ≤1,5 ​​X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов

      • Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
      • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата (см. раздел 5.7.2). Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Стабильная доза дексаметазона 2 мг или менее в течение 7 дней до начала лечения
• У пациентов может быть прогрессирующее системное заболевание
• Пациенты с нелеченными метастазами в спинной мозг имеют право на участие, если поражения протекают бессимптомно.
• Пациенты с нелеченными метастазами в ствол головного мозга имеют право на участие, если поражения небольшие и бессимптомные.

• Специфические когортные критерии приемлемости

  • Когорта А:

    • Поддающееся измерению заболевание ЦНС (одно паренхиматозное поражение ≥5 мм)
    • Ранее не леченные бессимптомные метастазы в головной мозг
    • Пациенты с недавно диагностированными, ранее не леченными первичными опухолями, которые проявляются метастазами в головной мозг, не должны отказываться от доступной терапии, которая продемонстрировала определенное преимущество в общей выживаемости в качестве терапии первой линии при метастатическом заболевании; следовательно, в случаях ранее нелеченых системных солидных опухолей только те пациенты, для которых не существует доступной терапии с окончательным улучшением общей выживаемости, те, у которых по крайней мере одна линия предшествующей терапии для их первичной опухоли оказалась неэффективной, или те, кто отказывается от стандартной терапии. для этого исследования. В частности, для пациентов с ранее нелечеными первичными опухолями будут исключены следующие диагнозы: HER2-положительный рак молочной железы; мелкоклеточный рак легкого; НМРЛ с целевыми геномными опухолевыми аберрациями (например, EGFR, ALK).

  • Когорта Б:

    • Поддающееся измерению заболевание ЦНС (одно внутричерепное поражение ≥5 мм)

    • Прогрессирующие метастазы в головной мозг после предшествующей местной терапии, направленной на ЦНС, такой как лучевая терапия или хирургическое вмешательство, определяемые по:

      • Нелеченные поддающиеся измерению поражения у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство и/или SRS по поводу одного или нескольких других поражений.
      • Остаточные или прогрессирующие поражения после операции, если они бессимптомны.
      • Пациенты, ранее перенесшие WBRT и/или SRS, а затем пораженные участки прогрессировали, имеют право на участие. Поражения, пролеченные с помощью SRS, могут быть признаны подходящими, если есть недвусмысленные доказательства прогрессирования.

  • Когорта С:

    --- Карциноматозный менингит, определяемый положительным цитологическим исследованием

  • Когорта D:

    • Поддающееся измерению заболевание ЦНС (одно паренхиматозное поражение ≥5 мм)
    • 1-4 метастаза в головной мозг (где показана стереотаксическая радиохирургия)
    • Гистологически подтвержденный диагноз меланомы

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или исследуемую терапию в течение 14 дней после лечения по протоколу, или те, кто не выздоровел (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 2 недели до этого. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Имеет диагноз иммунодефицита.
• Требуется лечение высокими дозами системных кортикостероидов, определяемых как дексаметазон > 2 мг/день или биоэквивалент в течение 7 дней после начала терапии.
• Получал системную иммуносупрессивную терапию, помимо системных кортикостероидов, как описано в Разделе 3.2.4, в течение трех месяцев после начала приема исследуемого препарата
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с пембролизумабом. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Невозможно пройти МРТ головного мозга.
• Участники, которые одновременно получают другие виды химиотерапии или иммунотерапии по поводу своего рака (за исключением пациентов, которые будут получать трастузумаб, бисфосфонаты, деносумаб или супрессивную терапию яичников. Лучевая терапия на симптоматический одиночный метастатический участок или на головной мозг может быть разрешена по усмотрению исследователя).
• Потребуется немедленная местная операция или облучение при метастазах в головной мозг.
• Острое симптоматическое кровоизлияние в ЦНС