Атезолизумаб и бевацизумаб в лечении пациентов с рецидивирующим, персистирующим или метастатическим раком шейки матки

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1; поддающиеся измерению поражения определяются как те, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован как >= 10 мм (>= 1 см) с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля. при клиническом осмотре; чтобы считаться патологически увеличенным и поддающимся измерению, лимфатический узел должен быть >= 15 мм (>= 1,5 см) по короткой оси

• Пациенты должны пройти один предшествующий системный химиотерапевтический режим для лечения рецидивирующей, персистирующей или метастатической карциномы шейки матки (например, паклитаксел/цисплатин, паклитаксел/цисплатин/бевацизумаб), по крайней мере, один, который должен содержать бевацизумаб

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам разрешается получить 1-2 предшествующих режима лечения рецидивирующей, персистирующей или метастатической карциномы шейки матки; пациенты, которые ранее получали более двух системных схем лечения рецидивирующей, персистирующей или метастатической карциномы шейки матки, НЕ подходят
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Предшествующая адъювантная терапия НЕ считается системной химиотерапевтической схемой лечения рецидивирующей, персистирующей или метастатической карциномы шейки матки; адъювантная терапия включает цисплатин, назначаемый одновременно с первичной лучевой терапией (CCRT), и адъювантную химиотерапию, назначаемую после завершения одновременной химиотерапии и лучевой терапии (например, паклитаксел и карбоплатин до 4 циклов)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (однако могут быть зарегистрированы пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке = < 3 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН
• Креатинин = < 1,5 x ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время аЧТВ = < 1,5 x ВГН (Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин, должны находиться на стабильная доза)
• Белок в моче должен определяться анализом мочи; если белок 2+ или выше, необходимо получить белок мочи за 24 часа, а уровень должен быть < 1000 мг для включения пациента в исследование.
• У пациентки должен быть рецидивирующий, персистирующий или метастатический рак шейки матки, включая плоскоклеточный, аденокарциному и аденокарциному; мезонефральная карцинома, минимальная девиация/аденома злокачественная, светлоклеточная карцинома и желудочный тип исключены
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев (150 дней) после приема последней дозы атезолизумаба; фертильные женщины должны дать согласие на использование адекватных мер контрацепции во время исследуемой терапии и в течение как минимум 6 месяцев после завершения терапии бевацизумабом; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Опухоли в пределах поля предыдущего облучения будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если только не будет документировано прогрессирование или не будет получена биопсия для подтверждения персистенции по крайней мере через 90 дней после завершения лучевой терапии.
• Готовность пройти биопсию опухоли

Критерий исключения:

• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений (кроме алопеции) из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого; однако разрешены следующие методы лечения:

  • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
  • Травяная терапия > 1 недели до цикла 1, день 1 (лечение травами, предназначенное для противоопухолевой терапии, должно быть прекращено по крайней мере за 1 неделю до цикла 1, день 1)
• Предшествующее лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами или агентами, воздействующими на пути
• Предшествующее лечение терапевтическими антителами против CTLA-4 или агентами, воздействующими на пути
• Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 4 недель до цикла 1, день 1
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-альфа или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель до цикла 1, день 1

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1

  • В исследование могут быть включены пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у больных с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников.
• Пациенты, принимающие бисфосфонаты по поводу симптоматической гиперкальциемии; использование терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, метастазы в кости или остеопороз) разрешено
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с бевацизумабом или атезолизумабом.

• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунный заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

    • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки; в анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз)
• Пациенты с активным туберкулезом (ТБ) исключены
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• Получал антибиотики перорально или внутривенно (в/в) в течение 2 недель до цикла 1, день 1; пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования и в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март); пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) НЕ исключаются из этого исследования, но ВИЧ-положительные пациенты должны иметь:

  • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
  • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
  • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартных тестах на основе ПЦР
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает атезолизумаб и/или бевацизумаб
• Злокачественные новообразования, отличные от рака шейки матки, в течение 5 лет до 1-го цикла, 1-й день, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти, таких как адекватно контролируемая базально-клеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома кожи или карцинома in situ грудь
• Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до 1-го дня

• Исключаются пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

  • Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (АГ) (систолическое артериальное давление [САД] >= 160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление [ДАД] >= 90 мм рт.ст., несмотря на антигипертензивные препараты)
  • История нарушения мозгового кровообращения (ЦВС) в течение 6 мес.
  • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 мес.
  • Застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Серьезная и неадекватно контролируемая сердечная аритмия
  • Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, расслоение аорты в анамнезе)
  • Клинически значимое заболевание периферических сосудов
• Анамнез брюшной/тазовой фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта и/или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до 1-го дня
• Признаки геморрагического диатеза или клинически значимой коагулопатии
• Серьезная или незаживающая рана, активная язва или перелом кости
• Пациенты, нуждающиеся в лечении ингибитором RANKL (например, деносумаб), которые не могут отменить его до начала лечения атезолизумабом.