Влияние антидиабетических препаратов на гликемическую вариабельность (EFFORT)

ВВЕДЕНИЕ Дапаглифлозин является сильнодействующим, селективным и обратимым ингибитором натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2), основного транспортера, ответственного за реабсорбцию глюкозы в почках. у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2).

Гликлазид MR является сильнодействующим и селективным препаратом сульфонилмочевины, который специалисты считают эталоном в этом классе из-за его низкого риска гипогликемии и отсутствия увеличения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Гликлазид MR усиливает физиологический механизм секреции инсулина, тем самым снижая постпрандиальный уровень глюкозы и уровень глюкозы натощак у больных сахарным диабетом 2 типа.

Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что быстрые колебания уровня глюкозы в крови и высокая изменчивость гликемического индекса могут играть важную роль в развитии осложнений сахарного диабета. Сердечно-сосудистые заболевания, эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс являются частыми осложнениями у пациентов с диабетом 2 типа, и гликемическая вариабельность может быть важным фактором в их развитии. Предыдущие исследования показали, что вилдаглиптин, ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ингибитор ДПП-4), может улучшать не только средний уровень глюкозы в крови, но и суточное колебание уровня глюкозы путем восстановления физиологического паттерна секреции инсулина и глюкагона. Ингибиторы SGLT-2 являются новыми противодиабетическими препаратами, и в настоящее время нет опубликованных исследований, в которых оценивалось их влияние на вариабельность гликемии, рассчитанное с помощью широко используемых методов, таких как средняя амплитуда гликемического отклонения (MAGE), стандартное отклонение средней гликемии (SD), коэффициент вариации (CV) и межквартильный размах (IQR).

Целью настоящего исследования является сравнение влияния гликлазида MR с дапаглифлозином на вариабельность гликемии с использованием системы непрерывного мониторинга глюкозы (CGMS) для определения MAGE, SD, CV и IQR.

2. МЕТОДОЛОГИЯ 2.1 Исследуемая популяция (целевая популяция субъектов клинического исследования) Всего будет включено 120 пациентов с документально подтвержденным диабетом 2 типа, учитывая ожидаемую частоту неудач скрининга 30% (n = 22) и ожидаемую частоту отсева 8%. (n=10), основанное на предыдущих исследованиях, проведенных в нашем центре с использованием аналогичных популяций и периода. По нашим оценкам, 88 (по 44 в каждой группе) испытуемых выполнят все протокольные процедуры. Анализ по протоколу будет ограничен участниками, которые выполняют протокол с точки зрения приемлемости, вмешательств и оценки результатов. Чтобы максимально приблизиться к реальному сценарию, в это клиническое исследование будут включены пациенты, получавшие только метформин и не имевшие адекватного гликемического контроля на момент включения, а также пациенты, ранее не получавшие лечения или не получавшие медикаментозного лечения (например, диеты). пациенты.

2.2 Исследуемый продукт, дозировка и способ применения Активное лечение будет включать пероральный прием 10 мг дапаглифлозина один раз в день.

2.3 Препарат сравнения, дозировка и способ введения В качестве препарата сравнения гликлазид MR будет вводиться в дозе 120 мг перорально один раз в день.

2.4 Продолжительность исследования Предполагается, что общая продолжительность исследования составит 15 месяцев (12 месяцев для набора и 12 недель активного лечения).

2.5 Методы и оценки Пациенты будут рандомизированы после пересмотра критериев включения и исключения. Рандомизация будет происходить в соотношении 1:1 с использованием проверенной компьютеризированной системы до завершения 88 рандомизированных пациентов.

Пациенты из группы 1 (n~44) будут получать исследуемый препарат (дапаглифлозин), а пациенты из группы 2 (n~44) будут получать препарат сравнения гликлазид MR в дополнение к обычному лечению сахарного диабета 2 типа. Лечение исследуемым препаратом или препаратом сравнения будет продолжаться 12+/-1 недель. Все пациенты обеих групп получат одни и те же рекомендации по диете (содержание калорий и макронутриентов) и физической активности от одного и того же врача-диетолога из исследовательского центра в начале исследования. Подкожно будет введена «слепая для пациента» система непрерывного мониторинга уровня глюкозы (CGMS, iPro2 (TM) с Enlite-Sensor (TM); Medtronic Mini-Med Inc., Нортридж, Калифорния, США). Датчик представляет собой платиновый электрод на основе глюкозооксидазы, который вводится через иглу в подкожную клетчатку передней брюшной стенки и позволяет проводить до 288 измерений уровня глюкозы в сутки. CGMS будет помещен на 72 часа в начале (в последние три дня вводной фазы) перед началом приема исследуемых препаратов и снова в конце исследования в течение последних трех дней исследуемого лечения. Утвержденное программное обеспечение Glyculator (TM) или EasyGV (TM) рассчитает параметры гликемической вариабельности MAGE, SD и CV IQR будет рассчитано с помощью программного обеспечения Captür-AGP (TM). Биохимические маркеры гликемического контроля (HbA1c, глюкоза натощак и постпрандиальная глюкоза) будут определяться в начале и в конце периода лечения. Каждый пациент будет поддерживать регулярные визиты к своему помощнику врача. В конце две группы будут сравниваться в соответствии со следующими параметрами, рассчитанными на основе результатов, полученных на обоих тестах CGMS, образцах крови и форме клинического исследования пациента (CRF).

• Параметры гликемической вариабельности: MAGE, SD, CV и IQR
• Параметры гликемического контроля: HbA1c, глюкоза натощак и постпрандиальная глюкоза
• Исследовательские переменные: частота инфекций мочевыводящих путей и половых органов, а также частота снижения объема.

2.6 Размер выборки и статистические методы Для определения размера выборки и получения клинически и статистически значимого результата по первичной переменной (разница гликемической вариабельности >14,5 мг/дл) использовали MAGE (средняя амплитуда гликемического отклонения). Поскольку MAGE представляет собой гликемическую амплитуду, измеряемую в мг/дл, произвольно была установлена ​​разница ≥ 14,5, что может быть клинически важным для пациента, по мнению группы исследовательского центра и его экспертов-консультантов. Нет хорошего исследования пациентов с СД2, которое установило бы, какая разница или улучшение MAGE могут быть значительными для предотвращения осложнений диабета.

Размер выборки был рассчитан на основе предоставленного параметра: уровень значимости (с поправкой на односторонность) = 0,025, стандартное отклонение для MAGE = 24 мг/дл, мощность = 0,8 и межгрупповая разница в среднем значении MAGE, равная 14,5 мг/дл. Рассчитанной переменной было общее количество пациентов. В общей сложности 44 пациента в каждой группе (дапаглифлозин 10 мг или гликлазид MR 120 мг) должны пройти это исследование с параллельным дизайном, состоящее из двух курсов лечения. Учитывая ожидаемую частоту неудач скрининга 30% (n=11 в группе) и ожидаемую частоту выбывания 8% (n=5 в группе), основанную на предыдущих исследованиях в нашем центре с использованием аналогичных популяций и периодов, всего 60 пациентов. на группу (всего 120 человек).

Демографические и исходные характеристики будут представлены распределениями частот и сводной статистикой на основе набора данных как для каждой группы лечения, так и для всех участников клинических испытаний вместе взятых. Будут представлены основные базовые характеристики. ANCOVA будет использоваться с поправкой на исходные значения. Для первичных и вторичных переменных, все количественные, будет использоваться критерий Стьюдента или критерий Манна-Уитни для статистической оценки и сравнения между группами. Во всех тестах будет использоваться уровень значимости 5% или р.

2.7 Дизайн исследования и его обоснование

Это одноцентровое проспективное рандомизированное открытое сравнительное исследование фазы IV по сравнению эффектов гликлазида MR и дапаглифлозина на гликемическую вариабельность у пациентов с диабетом 2 типа.