Изучение пембролизумаба и химиотерапии с облучением или без облучения при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ)

Критерии включения:

• У участников должна быть гистологически подтвержденная мелкоклеточная карцинома легкого, не поддающаяся начальной одновременной лучевой терапии (распространенная стадия заболевания).
• Участники могут иметь поддающееся оценке или измерению заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) размером ≥20 мм с помощью обычных методов или как ≥10 мм по данным спиральной КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании.
• Участники когорты B должны были пройти 1 цикл системной химиотерапии. Терапию комбинацией следует начинать не ранее, чем через 3 недели после последней дозы химиотерапии и не позднее, чем через 5 недель после последней дозы химиотерапии. У участников когорты B не должно быть прогрессирования заболевания до начала терапии.
• Участники когорты С должны пройти системную терапию (4-6 циклов цисплатина или карбоплатина + этопозиды) и НЕ быть кандидатами на консолидирующую торакальную лучевую терапию или ЧКВ. Участники когорты C должны начать терапию пембролизумабом в течение 6 недель после последней дозы химиотерапии (терапия не должна начинаться в течение 2 недель после последней дозы). У участников когорты С не должно быть прогрессирования заболевания до начала терапии.
• Участники когорты D должны были пройти системную терапию И пройти либо консолидирующую торакальную лучевую терапию, либо ЧКВ, либо и то, и другое. Участники когорты D должны начать терапию пембролизумабом в течение 6 недель после последней дозы облучения. Терапия не должна начинаться в течение 2 недель после последней дозы. Суммарная доза лучевой терапии НЕ должна превышать 3000 сантигрей (сГр). У участников когорты D не должно быть прогрессирования заболевания до начала терапии.
• Возраст > 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2 (Karnofsky ≥60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга во время скрининга и в Цикл 1, день 1, как определено ниже.

  * Адекватные лабораторные показатели функции органов

• Система Лабораторное значение Гематологический
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/микролитр (мкл)
• Тромбоциты ≥100 000/мкл
• Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки)

почечная

• Креатинин сыворотки ИЛИ измеренный или ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ расчетный креатинин ≥60 мл/мин для субъекта с клиренсом креатинина (можно также использовать уровни СКФ >1,5 X ВГН учреждения вместо креатинина или CrCl)

печеночный

• Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• АСТ (SGOT) и аланинтрансаминаза (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень
• Альбумин > 2,5 мг/дл

Коагуляция

• Международное нормализованное отношение ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает (МНО) или протромбиновое время (ПВ) антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
• Активированный частичный тромбопластин ≤1,5 ​​X ULN, если субъект не получает терапию антикоагулянтами Time (aPTT), пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Требуется наличие диагностической или предхимиотерапевтической биопсии ткани (цитологические образцы или биопсия кости не принимаются). Эта биопсия должна быть сделана в течение 6 недель после начала начальной терапии. Требуется не менее 205 мкм предметных стекол или блоков.
• Участники когорт B-D должны быть готовы предоставить ткань из недавно полученной сердцевины или эксцизионной биопсии опухолевого поражения. Вновь полученный образец определяется в течение 4 недель до начала лечения и ПОСЛЕ последней дозы любой предшествующей терапии.
• Допускаются участники с пролеченными метастазами в головной мозг. Облучение должно быть завершено как минимум за 2 недели до введения дозы пембролизумаба, и участники не должны нуждаться в постоянном приеме стероидов. Участники с нелеченными метастазами в головной мозг <5 мм без клинических симптомов или вазогенного отека могут быть допущены к участию в исследовании в каждом конкретном случае после обсуждения со спонсором. Этим участникам потребуется мониторинг МРТ каждые 6 недель, чтобы обеспечить стабильность.
• Влияние пембролизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что химиотерапия и облучение, также используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) или быть хирургически стерильными до для поступления в учебу и на время участия в учебе. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на протяжении всего участия в исследовании и через 4 месяца после завершения химиотерапии, облучения и введения пембролизумаба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники когорты А, возможно, не проходили предшествующую терапию своего заболевания. Участники когорты B могли пройти не более 1 цикла системной терапии (цисплатин или карбоплатин + этопозид). Участники когорт C и D не должны были иметь более одного предшествующего режима химиотерапии.
• Для участников, входящих в когорты C или D, токсичность, связанная с предшествующим лечением, должна была снизиться до 1-й степени или исходного уровня (за исключением анемии (в соответствии с критериями включения, алопеции и невропатии (допускается менее 2-й степени).
• Участники, у которых была CR после предисследованной терапии, не имеют права на участие в исследовании.
• Облучение грудной клетки > 3000 сГр не допускается.
• Предшествующее облучение или хирургическое вмешательство должны быть завершены как минимум за 2 недели до начала терапии, и все токсические эффекты или осложнения, связанные с ними, должны пройти до исходного уровня или степени 1 до начала терапии (за исключением анемии (в соответствии с критериями включения, алопеции и невропатия (допускается < 2 степени).
• Отсутствие инсульта, инфаркта миокарда или серьезной хирургической операции в течение 3 месяцев после начала терапии
• Участники, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты или получали исследуемую терапию или любое противораковое моноклональное антитело (mAB) в течение 4 недель до 1-й дозы пембролизумаба.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеются в анамнезе неинфекционные пневмониты, требующие применения стероидов, или какие-либо признаки текущего неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активной бациллы туберкулеза (ТБ)
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с пембролизумабом, цисплатином, карбоплатином или этопозидом.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или вирус гепатита C (HCV) (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения, или требовало активного лечения в течение последних 2 лет. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ или рак мочевого пузыря in situ.
• Имеет паранеопластический синдром, отличный от SIADH (гипонатриемия).
• Признаки интерстициального заболевания легких.