Талимоген Лагерпарепвек и ниволумаб в лечении пациентов с рефрактерными лимфомами или распространенным или рефрактерным немеланомным раком кожи

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологический или цитологический диагноз немеланомного рака кожи (НМРК) или лимфом, отличных от В-клеточных лимфом; поскольку оба эти термина являются категориями, а не конкретными диагнозами, конкретные рекомендации по подходящим типам опухолей приведены ниже.

• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): Включенные типы опухолей

  • Т-клеточные и NK-клеточные лимфомы, включая, помимо прочего: кожные Т-клеточные лимфомы (КТКЛ), грибовидный микоз (МФ), синдром Сезари (СС), периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ), ALK-положительные и ALK- негативная анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL) и NK-клеточные лимфомы
  • Карцинома из клеток Меркеля
  • Плоскоклеточный рак кожи, включая кератоакантомы, плоскоклеточный рак вульвы и опухоли со смешанной гистологией, такие как базально-плоскоклеточный рак и плоскоклеточный рак неизвестного первичного происхождения, соответствующий кожному происхождению.

  • Другие немеланомные виды рака кожи

    • Базально-клеточная карцинома
    • Злокачественные опухоли потовых желез, включая порокарциному, гидраденокарциному, спираденокарциному, цилиндрокарциному, микрокистозную карциному придатков и родственные образования, сквамоидную эккринную протоковую карциному, кожную аденоидно-кистозную карциному, папиллярную аденокарциному пальцев, первичную кожную муцинозную карциному, эндокринную муцинпродуцирующую карциному потовых желез, первичную кожную карциному перстневидно-клеточная карцинома, кожная карцинома апокринной железы и экстраокулярная карцинома сальных желез
    • Рак придатков
    • Трихолеммальная карцинома
    • Экстрамаммарная болезнь Педжета
    • Любая другая редкая опухоль кожи с одобрения главного исследователя (PI)

• ЧАСТЬ II (после поправки от февраля 2020 г.):

  • Когорта карциномы Меркеля (MCC)-2 будет включать пациентов с MCC.
  • Когорта плоскоклеточного рака (SCC)-2 будет включать пациентов с SCC.
• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): Пациенты с лимфомами из Т-клеток и естественных клеток-киллеров (NK) должны быть невосприимчивы к ним, иметь непереносимость, иметь рецидив после или отказаться от всех стандартных продлевающих жизнь методов лечения.

• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): Пациенты с немеланомным раком кожи (НМРК) должны иметь распространенные или рефрактерные опухоли.

  • Прогрессирующая/нерезектабельная определяется как минимум по одному из следующих критериев: опухоли размером 2 см и более, опухоли, считающиеся нерезектабельными, опухоли, прорастающие в глубокие ткани, такие как мышцы, хрящи или кости, опухоли, демонстрирующие периневральную инвазию, и/или опухоли, метастазирующие в местно-регионарные лимфатические узлы и/или отдаленные участки
  • Рефрактерность определяется как персистирующая или рецидивирующая опухоль, несмотря на предшествующую терапию, состоящую как минимум из одного из следующих действий: хирургическое вмешательство, лучевая терапия, внутриочаговая терапия, местная терапия или системная терапия.
• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): Субъекты должны иметь как минимум 1 кожное, подкожное или узловое поражение, подходящее для внутриочаговой инъекции с использованием ультразвука или без него; поражения слизистых оболочек (периокулярные, назальные и т. д.) не подходят для инъекций, поскольку область не может быть должным образом ограничена окклюзионной повязкой.
• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): Субъекты должны иметь рентгенологически или клинически измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение диаметром >= 10 мм по крайней мере в 1 измерении или совокупность поражений размером >= 10 мм в диаметре. диаметр по крайней мере в 1 измерении
• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): Субъекты должны иметь возможность и желание пройти серию биопсий инъекционных поражений и, когда это применимо и клинически осуществимо, неинъекционных поражений.
• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Карновский >= 60%)
• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,2 x 10^9/л
• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): гемоглобин >= 9 г/дл без переливания крови в предшествующие 7 дней
• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): тромбоциты >= 75 x 10^9/л
• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): Общий билирубин в сыворотке крови = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (пациенты с синдромом Жильбера с общим билирубином < 3,0 мг/дл)
• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН учреждения
• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин ИЛИ клиренс креатинина в моче за 24 часа >= 50 мл/мин
• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН учреждения, если субъект не находится на антикоагулянтной терапии; (если субъект получает антикоагулянтную терапию, ПВ и активированное АЧТВ [аЧТВ] должны находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов)
• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): талимоген лагерпарепвек, ниволумаб и другие терапевтические средства, используемые в этом исследовании, могут причинить вред плоду при введении беременной женщине; женщины детородного возраста (WOCBP) и должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание от гетеросексуальных контактов) до включения в исследование, во время участия в исследовании и в течение 7 месяцев после приема последней дозы препарата. препарат, средство, медикамент; WOCBP должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до рандомизации; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, во время участия в исследовании и в течение 7 месяцев после последней дозы препарата
• ЧАСТЬ I (до поправки от февраля 2020 г.): Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии
• ЧАСТЬ II (после поправки от февраля 2020 г.): Субъекты в расширенных когортах MCC-2 и SCC-2 должны иметь диагноз MCC или SCC соответственно.
• ЧАСТЬ II (после поправки от февраля 2020 г.): Субъекты должны иметь рефрактерное заболевание, определяемое как свидетельство прогрессирующего заболевания, несмотря на предшествующую терапию антителами, блокирующими PD-1 или PD-L1 (авелумаб, пембролизумаб, ниволумаб, цемиплимаб и т. д.); прогрессирование должно произойти во время терапии, направленной на PD-1 или PD-L1, или в течение 6 месяцев после последней дозы терапии, направленной на PD-1 или PD-L1.
• ЧАСТЬ II (после поправки от февраля 2020 г.): у субъектов должно быть как минимум 1 кожное, подкожное или узловое поражение, подходящее для внутриочаговой инъекции с использованием ультразвука или без него; поражения слизистых оболочек (периокулярные, назальные и т. д.) не подходят для инъекций, поскольку область не может быть должным образом ограничена окклюзионной повязкой.
• ЧАСТЬ II (после поправки от февраля 2020 г.): Субъекты должны иметь рентгенологически или клинически измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение диаметром >= 10 мм по крайней мере в 1 измерении или совокупность поражений размером >= 10 мм в диаметре. диаметр по крайней мере в 1 измерении
• ЧАСТЬ II (после поправки от февраля 2020 г.): Субъекты должны иметь возможность и желание пройти серию биопсий инъекционных поражений и, когда это применимо и клинически осуществимо, неинъекционных поражений.
• ЧАСТЬ II (после поправки от февраля 2020 г.): статус эффективности ECOG = < 2 (Карновски >= 60%)
• ЧАСТЬ II (после поправки от февраля 2020 г.): Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,2 x 10^9/л
• ЧАСТЬ II (после поправки от февраля 2020 г.): гемоглобин >= 9 г/дл без переливания крови в предшествующие 7 дней
• ЧАСТЬ II: P (после поправки от февраля 2020 г.): тромбоциты >= 75 x 10^9/л
• ЧАСТЬ II (после поправки от февраля 2020 г.): Общий билирубин в сыворотке крови = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (пациенты с синдромом Жильбера с общим билирубином < 3,0 мг/дл).
• ЧАСТЬ II (после поправки от февраля 2020 г.): Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН учреждения
• ЧАСТЬ II (после поправки от февраля 2020 г.): креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин ИЛИ клиренс креатинина в моче за 24 часа >= 50 мл/мин
• ЧАСТЬ II (после поправки от февраля 2020 г.): протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН учреждения, если субъект не находится на антикоагулянтной терапии; (если субъект получает антикоагулянтную терапию, ПВ и АЧТВ должны быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов)
• ЧАСТЬ II (после поправки от февраля 2020 г.): талимоген лагерпарепвек, ниволумаб и другие терапевтические средства, используемые в этом исследовании, могут причинить вред плоду при введении беременной женщине; женщины детородного возраста (WOCBP) и должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание от гетеросексуальных контактов) до включения в исследование, во время участия в исследовании и в течение 7 месяцев после приема последней дозы препарата. препарат, средство, медикамент; WOCBP должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до рандомизации; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, во время участия в исследовании и в течение 7 месяцев после последней дозы препарата
• ЧАСТЬ II (после поправки от февраля 2020 г.): Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии

Критерий исключения:

• Исключенные типы опухолей

  • Меланома
  • Костные саркомы
  • Саркомы мягких тканей, включая ангиосаркому, первичную кожную лейомиосаркому, выбухающую дерматофибросаркому
  • лейкемии
  • Миелоидная саркома, кожный лейкоз и хлорома
  • Лимфома Ходжкина
  • В-клеточная лимфома
• Пациенты, которые прошли системную терапию или лучевую терапию в течение 3 недель до первой дозы исследуемой терапии.
• Нелеченное поражение центральной нервной системы (ЦНС); пациенты с известными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они прошли лечение и стабильны по мнению лечащего исследователя.
• Предшествующее лечение талимогеном лагерпарепвеком или другой терапией на основе вируса герпеса; (разрешена предшествующая терапия ингибиторами контрольных точек и/или другая иммунотерапия)
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т.е. имеют остаточную токсичность > 1 степени, за исключением алопеции, периферической сенсорной невропатии и стабильной эндокринной недостаточности, такой как недостаточность щитовидной железы и надпочечников)
• Второе первичное злокачественное новообразование, только если оно повлияет на безопасность лечения или способность субъекта выполнять процедуры, связанные с исследованием.
• История или признаки активного аутоиммунного заболевания (например, пневмонит, гломерулонефрит, васкулит или другое); или наличие в анамнезе активного аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения (т. е. применения кортикостероидов, иммунодепрессантов или биологических агентов, используемых для лечения аутоиммунных заболеваний) в течение 2 месяцев после регистрации; (заместительная терапия [например, тироксин при гипотиреозе, инсулин при диабете или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности] не считается формой системного лечения аутоиммунных заболеваний)

• Доказательства клинически значимой иммуносупрессии, такие как:

  • Первичное иммунодефицитное состояние, такое как тяжелый комбинированный иммунодефицит
  • Получающие системную иммуносупрессивную терапию, включающую преднизолон > 10 мг в сутки (или эквивалент), такролимус, эверолимус, сиролимус, микофенолата мофетил, этанерцепт, инфликсимаб и др.
  • реципиенты паренхиматозных органов, костного мозга или стволовых клеток; разрешены реципиенты аутотрансплантата
  • Примечания: Дозы пероральных стероидов = < 10 мг/день преднизолона (или эквивалента) не считаются иммунодепрессантами и разрешены; разрешены ингаляционные и внутрисуставные кортикостероиды
• Активные герпетические поражения кожи или предшествующие осложнения герпетической инфекции (например, герпетический кератит или энцефалит)
• Вирусные инфекции, требующие прерывистого или хронического системного (внутривенного или перорального) лечения противогерпетическими препаратами (например, ацикловиром), за исключением прерывистого местного применения

• Другие вирусные инфекции:

  • Известны случаи острого или хронического активного гепатита В или гепатита С.
  • Установлено наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
  • Предшествующая терапия противоопухолевой вакциной на вирусной основе
  • Получили живую вакцину в течение 28 дней до регистрации
• Субъект, который не желает свести к минимуму контакт со своей кровью или другими жидкостями организма с лицами, подверженными более высокому риску осложнений, вызванных вирусом герпеса человека 1 (ВПГ-1), такими как лица с ослабленным иммунитетом, лица с ВИЧ-инфекцией, беременные женщины или дети в возрасте до 1 года, во время лечения талимогеном лагерпарепвек и в течение 30 дней после последней дозы талимогена лагерпарепвек
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Субъект женского пола беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть во время исследуемого лечения и в течение 7 месяцев после последней дозы лечения; субъект женского пола детородного возраста, который не желает использовать приемлемый(е) метод(ы) эффективной контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 7 месяцев после последней дозы лечения; сексуально активные субъекты и их партнеры, не желающие использовать мужские или женские латексные презервативы, чтобы избежать потенциальной передачи вируса во время полового контакта во время лечения и в течение 30 дней после лечения талимогеном лагерпарепвек
• Иметь известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразию на талимоген лагерпарепвек или любой из его компонентов или ниволумаб, или наличие в анамнезе тяжелой реакции гиперчувствительности на любое моноклональное антитело