Эпакадостат (INCB24360) в комбинации с сиролимусом при запущенных злокачественных новообразованиях

Критерии включения:

Участники должны соответствовать всем критериям включения для участия в этом исследовании.

• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
• Предшествующее лечение по крайней мере одной линией системной терапии.

• Повышение дозы: субъекты с далеко зашедшей и нерезектабельной солидной опухолью, прогрессировавшие по крайней мере на одной линии системной терапии, и не существует одобренной терапии или стандартной терапии с доказанной клинической эффективностью; и у всех субъектов с НМРЛ с положительным результатом на мутацию T790M прогрессирование наблюдалось на осимертинибе.

  *Примечание. Измеряемость заболевания не требуется для повышения дозы.

• Расширение дозы: субъекты с метастатическим или рецидивирующим НМРЛ, которые прогрессировали по крайней мере на одной линии системной терапии метастатического или рецидивирующего заболевания, которая должна включать анти-PD-1 или ингибитор PD-L1, и должны иметь измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях. (RECIST) 1.1 и опухоль, доступная для биопсии. Молекулярный статус рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и киназы анапластической лимфомы (ALK) должен быть оценен для неплоскоклеточного НМРЛ. Те, у кого есть активирующая мутация EGFR или расположение гена ALK, должны прогрессировать по крайней мере на одном ингибиторе киназы.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности #0-2.

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Лейкоциты ≥ 3000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл (мкл)
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9 грамм на децилитр (г/дл)
  • Общий билирубин в пределах нормы
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) ≤ 2,5 X установленный верхний предел нормы (ВГН)
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) Сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SPGT) ≤ 2,5 X ULN
  • Уровень щелочной фосфатазы (ALP) ≤ 2,5 X ULN
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин
  • Примечание. Субъекты с метастазами в кости и без метастазов в печени на скрининговом изображении могут быть зачислены, если ЩФ <5 X ВГН. Субъекты с метастазами в печень могут быть зачислены, если все АСТ/АЛТ/ЩФ <5 X ВГН. Однако субъекты с обширными метастазами в печень, занимающими более 50% паренхимы печени, будут исключены.
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

• Женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 90 дней после его завершения. терапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  • Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

    • Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или
    • Не было естественной постменопаузы в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т. е. у вас были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд)

Критерий исключения:

Участники, отвечающие любому из критериев исключения на исходном уровне, будут исключены из участия в исследовании.

• Текущее или предполагаемое использование других исследуемых агентов во время участия в этом исследовании.
• Участие в любом другом исследовании, в котором получение исследуемого лекарственного средства произошло в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы.
• Субъекты, получившие ингибитор IDO. Субъекты, которые получали другие ингибиторы иммунных контрольных точек (например, анти-PD-1, анти-PD-L1 и любое другое лечение, нацеленное на Т-клетки), будут разрешены. Субъекты, получившие экспериментальные вакцины или другую иммунную терапию, должны быть обсуждены с главным исследователем (PI) для подтверждения права на участие.
• Субъекты, которые получали сиролимус, эверолимус, темсиролимус или любой другой агент для текущего злокачественного новообразования, который теоретически нацелен на фосфоинозитид-3-киназу (PI3K), AKT и/или mTOR.

• Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) ≥ 3 степени при получении иммунотерапии, включая лечение против цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4) и анти-PD-1/PD-L1, или любое неразрешенное irAE> степени 1 .

  *Примечание: Предыдущая токсичность для глаз любой степени, связанная с иммунитетом, исключается.

• Субъекты, получающие иммуносупрессивное лечение по любой причине, включая длительное использование системных стероидов или эквивалентов преднизолона в дозах ≥ 10 миллиграммов в день (мг/день) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается использование ингаляционных или местных стероидов или системных кортикостероидов < 10 мг.
• Субъекты, которые ранее проходили лучевую терапию в течение 2 недель после терапии. Субъекты должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.
• Пациент получил химиотерапию в течение 3 недель до включения в исследование или не восстановился в достаточной степени (т. е. степень выздоровления выше 1. PI будет судить о состоянии выздоровления пациента) от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более чем за 3 недели до этого. Исключением являются стабильные хронические токсические эффекты, которые, как ожидается, не исчезнут, такие как периферическая нейротоксичность, алопеция и утомляемость.
• Предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или отсутствие выздоровления (≤ степени 1 или на исходном уровне) от НЯ из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого. Исключением из этого правила будет использование деносумаба.
• Метастазы в головной мозг: симптоматические, нестабильные или заболевания, требующие лечения стероидами.

• Субъекты с любым активным или неактивным аутоиммунным процессом (например, ревматоидный артрит, умеренный или тяжелый псориаз, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника и т. д.) или получающие системную терапию по поводу аутоиммунного или воспалительного заболевания.

  * Исключение составляют пациенты с витилиго, гипотиреозом, устойчивым к заместительной гормональной терапии, контролируемой астмой, диабетом I типа, болезнью Грейвса, болезнью Хашимото или с одобрением PI.

• Доказательства или любая история интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита, включая симптоматический и/или пневмонит, требующий лечения.
• Виремия вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) или риск реактивации ВГВ. Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) вируса гепатита В и тест на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС не должны обнаруживаться. Риск реактивации ВГВ определяется как положительная реакция на поверхностный антиген гепатита В.
• Субъекты с клиническим состоянием, при котором субъекты могут не переносить иммуноопосредованную гепатотоксичность. Это включает обширные метастазы в печень (см. КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ), чрезмерное употребление алкоголя (мужчины >4 порций в день, женщины >2 доз в день) и употребление ацетаминофена >2 г/день. Согласно брошюре следователя INCB24360.
• Анамнез или наличие отклонений на ЭКГ, которые, по мнению исследователя, имеют клиническое значение. Скорректированный скринингом интервал QT (QTcF) > 480 мс исключается. Субъекты с блокадой левой ножки пучка Гиса исключены.
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Текущее использование или предполагаемая потребность в лечении любыми лекарствами или веществами, которые являются ингибиторами или индукторами CYP3A4.
• Известная аллергия или реакция на любой компонент исследуемого лекарственного препарата. Любая история серотонинового синдрома (СС) после приема 1 или более серотонинергических препаратов.
• Беременные или кормящие. Существует вероятность врожденных аномалий и того, что этот режим может нанести вред грудным детям.
• Использование любого ингибитора UDP-глюкуронозилтрансферазы семейства 1 A9 (UGT1A9) от скрининга до периода последующего наблюдения, включая следующие: диклофенак, имипрамин, кетоконазол, мефенамовую кислоту и пробенецид.
• Субъекты, получающие ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) или препараты, обладающие значительной активностью ИМАО (меперидин, линезолид, метиленовый синий) в течение 21 дня до скрининга.