Исследование ASP1948, нацеленного на иммуномодулирующий рецептор в качестве отдельного агента и в комбинации с ингибитором PD-1 (ниволумаб или пембролизумаб) у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

• Субъект имеет местно-распространенную (нерезектабельную) или метастатическую солидную злокачественную опухоль (без ограничения количества предшествующих схем лечения), что подтверждается имеющимися записями о патологии или текущей биопсией, и он получил все стандартные методы лечения (если терапия не противопоказана или непереносима) ощущается как обеспечивающий клиническую пользу.
• Субъект имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Последняя доза субъекта предшествующей противоопухолевой терапии, включая любую иммунотерапию, была получена по крайней мере за 21 день до начала введения исследуемого препарата. Субъекту с НМРЛ с положительной мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) разрешается оставаться на терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR (TKI) или ингибитором ALK до 4 дней до начала введения исследуемого препарата.
• Субъект завершил любую лучевую терапию (включая стереотаксическую радиохирургию) по крайней мере за 14 дней до введения исследуемого препарата.

• Субъект с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы (мКРРПЖ) (положительный результат сканирования и/или заболевание мягких тканей, подтвержденное компьютерной томографией/магнитно-резонансной томографией) отвечает обоим из следующих условий:

  • У субъекта уровень тестостерона в сыворотке крови ≤ 50 нг/дл на момент скрининга.
  • Субъект перенес орхиэктомию или планирует продолжить терапию депривации андрогенов (ADT) в течение всего периода лечения.
• Субъект имеет адекватную функцию органов, что подтверждается лабораторными показателями. (Если субъекту недавно сделали переливание крови, лабораторные анализы должны быть получены через ≥ 28 дней после любого переливания крови.) Субъекты могут принимать стабильную дозу эритропоэтина (примерно ≥ 3 месяцев). Примечание: Факторы роста, колониестимулирующие факторы не допускаются в период скрининга.

• Субъект женского пола должен либо:

  • Иметь недетородный потенциал: постменопаузальный (определяется как минимум 1 год без менструаций, для которых нет другой очевидной патологической или физиологической причины) до скрининга, или; подтвержденная хирургическая стерильность (например, гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия).
  • Или, если женщина имеет детородный потенциал: согласиться не пытаться забеременеть во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата; и иметь отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность до введения исследуемого препарата; и в случае гетеросексуальной активности согласиться на последовательное использование 1 формы высокоэффективного контроля над рождаемостью, начиная с скрининга и на протяжении всего исследуемого лечения и через 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
• Субъект женского пола должен согласиться не кормить грудью, начиная с скрининга и на протяжении всего исследуемого лечения, а также в течение 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
• Субъект женского пола не должен быть донором яйцеклеток, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.

• Сексуально активный субъект мужского пола с партнершей (партнершами) с потенциалом деторождения имеет право, если:

  • Субъект мужского пола соглашается использовать мужской презерватив, начиная с скрининга и продолжая на протяжении всего исследуемого лечения, а также в течение 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
  • Субъект мужского пола не подвергался вазэктомии или не является бесплодным, как определено ниже, и партнер(ы) женского пола субъекта использует 1 форму высокоэффективного контроля над рождаемостью, начиная со скрининга и продолжая на протяжении всего исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после заключительного исследования. введение лекарств.
• Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму, начиная с скрининга и на протяжении всего исследуемого лечения, а также в течение 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
• Субъект мужского пола, имеющий беременную или кормящую грудью партнершу, должен согласиться воздерживаться от употребления алкоголя или использовать презерватив в течение всей беременности или во время грудного вскармливания партнерши на протяжении всего исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
• Субъект соглашается не участвовать в другом интервенционном исследовании во время приема исследуемого препарата (допускаются субъекты, которые в настоящее время находятся в периоде наблюдения интервенционного клинического исследования).

Дополнительные критерии включения субъектов в расширенные когорты:

• Субъект имеет по крайней мере 1 поддающееся измерению поражение в соответствии с RECIST 1.1. Поддающееся измерению поражение должно находиться вне поля излучения, если субъект ранее проходил лучевую терапию. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование. Субъекты с мКРРПЖ, у которых нет измеримых поражений, должны иметь по крайней мере 1 из следующего:

  • Прогрессирование с 2 или более новыми поражениями костей, или
  • Прогрессирование специфического антигена простаты (ПСА) (определяемое как минимум 3 повышения уровня ПСА с интервалом ≥ 1 недели между каждым определением) в течение 6 недель до введения исследуемого препарата и значение ПСА на скрининговом визите ≥ 2 нг/мл.
• Субъект соглашается предоставить доступный образец опухоли в виде блока ткани или неокрашенных серийных предметных стекол, полученных в течение 8-56 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Это не относится к субъектам с мКРРПЖ, у которых заболевание не поддается измерению.
• Субъект является подходящим кандидатом на биопсию опухоли и дает согласие на биопсию опухоли (пункционная биопсия или иссечение) в течение периода лечения. Примечание. Это не относится к субъектам с мКРРПЖ, у которых заболевание не поддается измерению.

• Субъект соответствует одному из следующих условий:

  • Субъект имеет тип опухоли, для которого наблюдался подтвержденный ответ при монотерапии или в сочетании с повышением дозы ниволумаба или когортой RP2D; или
  • Монотерапия ASP1948 или в комбинации с пембролизумабом расширенная когорта открыта в связи с достижением прогнозируемого эффективного воздействия, у субъекта плоскоклеточный рак головы и шеи (SCCHN); или

  • открыта когорта монотерапии RP2D, и у субъекта есть НМРЛ, мКРРПЖ, рак яичников, рак поджелудочной железы или рак молочной железы; или • o Комбинация RP2D с когортой расширения пембролизумаба открыта, и у субъекта имеется НМРЛ (все статусы PD-L1), НМРЛ с высоким уровнем PD-L1*, рак яичников, колоректальный рак или рак молочной железы.

    • НМРЛ с опухолью с высоким уровнем экспрессии PD-L1 по данным иммуногистохимии в центральной лаборатории в период скрининга.

Дополнительные критерии включения для повторного лечения:

Субъекты могут иметь право на повторное лечение исследуемым препаратом, если исследование остается открытым и субъект продолжает соответствовать всем вышеперечисленным критериям приемлемости (за исключением предшествующего использования этого препарата) и следующим условиям:

• Субъект прекратил начальное лечение ASP1948 или ASP1948 в комбинации с ниволумабом или пембролизумабом после достижения подтвержденного полного ответа, полного ответа или стандартного отклонения.
• У субъекта было подтверждено прогрессирование заболевания с помощью iRECIST (iCPD) после прекращения первоначального лечения ASP1948 или ASP1948 в сочетании с ниволумабом или пембролизумабом.
• Субъект не получал запрещенного противоракового лечения с момента последней дозы ASP1948 или ASP1948 в комбинации с ниволумабом или пембролизумабом.
• Субъект не испытывал токсичности, отвечающей критериям прекращения, во время первоначального лечения ASP1948 или ASP1948 в комбинации с ниволумабом или пембролизумабом.

Критерий исключения:

• Субъект весит < 45 кг.
• Субъект получал исследуемую терапию (кроме исследуемого ингибитора тирозинкиназы (TKI) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у субъекта с мутациями EGFR или ингибитора ALK у субъекта с мутацией ALK) в течение 21 дня до начала приема исследуемого препарата.
• Субъекту требуется или он получал системную стероидную терапию или любую другую иммуносупрессивную терапию в течение 14 дней до введения исследуемого препарата. Допускаются субъекты, использующие физиологическую заместительную дозу гидрокортизона или его эквивалента (определяемую как до 30 мг в день гидрокортизона, 2 мг в день дексаметазона или до 10 мг в день преднизолона). Примечание. Кортикостероиды также разрешены для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для кратковременного лечения состояний, не связанных с исследуемым лечением (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• У субъекта есть симптоматические метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) или у субъекта есть признаки нестабильных метастазов в ЦНС, даже если они бессимптомны (например, прогрессирование при сканировании). Субъекты с метастазами в ЦНС, ранее получавшие лечение, имеют право на участие, если субъект клинически стабилен и не имеет признаков прогрессирования ЦНС по данным визуализации в течение как минимум 28 дней до начала исследуемого лечения и не нуждается в иммунодепрессивных дозах системных стероидов (> 30 мг в день). гидрокортизона, > 2 мг в день дексаметазона или > 10 мг в день преднизолона или эквивалента) в течение более 14 дней.
• У субъекта лептоменингеальное заболевание как проявление текущего злокачественного новообразования.
• У субъекта активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет. Допускаются субъекты с сахарным диабетом 1 типа, стабильной эндокринопатией, поддерживаемой соответствующей заместительной терапией, и кожными заболеваниями (например, витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения.
• Субъект был прекращен от предшествующей иммуномодулирующей терапии из-за токсичности ≥ 3 степени, которая была механически связана (например, связана с иммунитетом) с агентом.
• Субъект имеет в анамнезе серьезную реакцию гиперчувствительности на известный ингредиент ASP1948, ниволумаб или пембролизумаб, или тяжелую реакцию гиперчувствительности на лечение другим моноклональным антителом.
• Субъект с положительными антителами к вирусу гепатита В и поверхностным антигеном (указывающим на острый вирус гепатита В (ВГВ) или хронический ВГВ) или гепатитом С (рибонуклеиновая кислота (РНК) ВГС [(качественный или количественный)]. Тестирование РНК гепатита С не требуется у субъектов с отрицательным результатом тестирования на антитела к гепатиту С. Антитела к вирусу гепатита В не требуются у субъектов с отрицательным поверхностным антигеном гепатита В.
• Субъект получил живую вакцину против инфекционных заболеваний в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Субъект имеет в анамнезе медикаментозный пневмонит (интерстициальное заболевание легких), в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов, лучевой пневмонит или пневмонит в настоящее время.
• У субъекта имеется активная инфекция, требующая системной терапии в течение 14 дней до лечения исследуемым лекарственным средством.
• Ожидается, что субъекту потребуется другая форма противоопухолевой терапии во время лечения в рамках исследования.
• Субъект имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• НЯ субъекта (за исключением алопеции) от предыдущей терапии не улучшились до степени 1 или исходного уровня в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

• У субъекта серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая:

  • У субъекта неадекватно контролируемая гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов).
  • Субъект имеет в анамнезе инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до 1-го дня.
  • Субъект имеет хроническую сердечную недостаточность (ЗСН) класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
  • История нарушения мозгового кровообращения (CVA) или транзиторной ишемической атаки (TIA) в течение 6 месяцев до начала лечения.
  • У субъекта имеется серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до начала лечения.
• У субъекта было кровохарканье в анамнезе (ярко-красная кровь ½ чайной ложки или более за эпизод) в течение 12 недель до начала лечения.
• У субъекта есть признаки геморрагического диатеза или значительной коагулопатии.
• Субъект неадекватно восстанавливается после предшествующей хирургической процедуры или перенес серьезную хирургическую процедуру, открытую биопсию или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня, или предвидит необходимость серьезной хирургической процедуры в ходе исследования или небольшой операции в течение 7 дней. дней от начала исследуемого лечения.
• Субъект начал новое лечение лекарствами, влияющими на каскад свертывания крови с международным нормализованным отношением (МНО) ≥ 2, такими как антагонисты витамина К, гепарины и прямые ингибиторы тромбина, или использование ингибиторов фактора Ха в течение 28 дней до начала исследуемого лечения. . Примечание. Если субъект начал получать такие лекарства более чем за 28 дней до начала исследуемого лечения и нуждается в продолжении, это разрешено. Однако новую антикоагулянтную терапию нельзя начинать в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• У субъекта есть какое-либо заболевание, которое делает его непригодным для участия в исследовании.
• Субъект имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Субъекту сделали трансплантацию паренхиматозных органов из аллогенной ткани.
• Субъект имел в анамнезе положительный результат теста полимеразной цепной реакции (ПЦР) на COVID-19 в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.

Дополнительные критерии исключения для субъектов в расширенных когортах:

• У субъекта ранее было активное злокачественное новообразование (т. е. требующее лечения или вмешательства) в течение предыдущих 2 лет, за исключением локально излечимых злокачественных новообразований, которые были явно излечены, которые разрешены, такие как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома в положение шейки матки или молочной железы.
• Субъект ранее получал лечение ингибитором нейропилина-1 (NRP1).

Дополнительные критерии исключения для повторного лечения:

• Субъекты, завершившие 40 недель (монотерапия ASP1948 или комбинированная терапия с когортами ниволумаба) или 57 недель (комбинированная терапия ASP1948 с пембролизумабом) наблюдения с контролем заболевания, не имеют права на повторное лечение.
• В настоящее время у субъекта имеется продолжающееся нежелательное явление (НЯ), связанное с исходным ASP1948 или ASP1948 в сочетании с лечением ниволумабом или пембролизумабом, которое соответствует критериям прерывания или прекращения лечения.