Ниволумаб и метформин у пациентов с резистентным к лечению колоректальным раком MSS

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную колоректальную аденокарциному IV стадии с измеримым заболеванием.
• Предшествующее лечение химиотерапией, содержащей 5-фторурацил (или капецитабин), оксалиплатин и иринотекан (необходимо лечение препаратом против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), если распространен RAS дикого типа)
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) размером ≥ 20 мм с помощью обычных методов или ≥ 10 мм со спиральной компьютерной томографией (КТ), магнитно-резонансной томографией (МРТ) или штангенциркулем при клиническом осмотре
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (Karnofsky ≥ 70%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки)
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м² для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 x ULN. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с общим билирубином > 1,5 ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT] ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Сывороточный альбумин ≥ 2,5 мг/дл
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов
• Пациенты с сахарным диабетом должны находиться на стабильной схеме лечения диабета в течение как минимум 1 месяца до включения в исследование и вести дневник уровня глюкозы в крови дома в течение первых 4 недель исследования.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

  • Примечание. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для субъекта.

• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

  • Примечание. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для субъекта.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных введением агентов более чем за 4 недели до этого.

  • Примечание. Субъекты с невропатией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Применение метформина в течение последних 3 мес.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Имеются известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения; это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ниволумабом и метформином.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (ТБ) (Bacillus tuberculosis)
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеет известные расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Получал предшествующую терапию препаратом против запрограммированной смерти (PD)-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный поверхностный антиген гепатита [HBsAg]) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])

• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

  • Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения в исследование, серьезную сердечную аритмию, требующую лекарств, исходно скорректированный интервал QT (QTc) > 450 мс или ранее история удлинения интервала QT при приеме других лекарств
• Другие лекарственные препараты, тяжелое острое/хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут субъект не подходит для участия в этом исследовании
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ; субъекты с предшествующими злокачественными новообразованиями имеют право на участие, если субъект не имел заболеваний в течение > 5 лет.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.