Испытание BXCL701 и пембролизумаба у пациентов с мКРРПЖ либо мелкоклеточным нейроэндокринным раком предстательной железы, либо фенотипом аденокарциномы.

Критерии включения:

Все пациенты должны соответствовать следующим критериям включения и исключения, чтобы иметь право на участие в исследовании.

1. У пациента есть признаки прогрессирующего, метастатического, резистентного к кастрации заболевания, как определено критериями PCWG3.

   а. Пациентам с мелкоклеточным раком предстательной железы de novo не требуется андроген-депривационная терапия (АДТ).

2. Прогрессирование во время или после завершения как минимум 1 предшествующей линии системной терапии местно-распространенного или метастатического рака предстательной железы.

3. Только этапы 2a и 2b:

   SCNC — только когорта A фазы 2a:

   1. У пациента есть гистологические признаки SCNC либо в архивной ткани, либо в свежей биопсии опухоли, полученной во время скрининга. Биопсия опухоли должна быть отправлена ​​на гистологическую экспертизу в центральную лабораторию; тем не менее, зачисление может быть продолжено, если SCNC определяется местным обзором патологии.
   2. Пациент ранее получил по крайней мере 1 предшествующую линию цитотоксической химиотерапии. Пациенты, которые либо отказались от химиотерапии, либо считаются непригодными для химиотерапии, могут иметь право на участие после обсуждения со спонсором.
   3. Должен быть готов пройти биопсию метастатической опухоли во время скрининга. Требование может быть отменено у пациентов без безопасно доступного поражения или у пациентов с поддающейся оценке архивной метастатической опухолевой тканью.
   4. Имеет измеримое заболевание по критериям RECIST 1.1.

   Аденокарцинома - когорта B фазы 2a; рандомизированная популяция для фазы 2b

   1. У больного гистологически или цитологически подтверждена аденокарцинома предстательной железы без мелкоклеточных нейроэндокринных признаков.
   2. Пациенты с заболеванием мягких тканей должны предоставить свежую основную или эксцизионную биопсию или архивную ткань из участка, ранее не облученного, для обзора центральной патологии; однако зачисление может продолжаться, если преобладающая аденокарцинома без мелкоклеточных нейроэндокринных признаков определяется местным патологическим обзором.
   3. Получал лечение по крайней мере 1, но не более чем 2 целевыми агентами пути AR второго поколения (например, абиратерона ацетат и/или энзалутамид или другой агент следующего поколения) и по крайней мере 1 режим/линия химиотерапии, содержащей таксан, в условиях mCSPC или mCRPC . Пациенты с известными мутациями, требующими принятия мер, должны прогрессировать на соответствующей стандартной таргетной терапии или иметь документально подтвержденную непереносимость такой терапии или быть непригодными для такой терапии.
   4. RECIST 1.1 поддающееся измерению заболевание или обнаруживаемые метастазы в костях с помощью сцинтиграфии костей всего тела.

4. У пациента уровень тестостерона в сыворотке <50 нг/дл во время скрининга, за исключением пациентов с мелкоклеточным раком предстательной железы de novo.

   а. Пациенты с развившимся после лечения SCNC без двусторонней орхиэктомии в анамнезе должны оставаться на аналоге лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (LHRH) в течение курса терапии по протоколу, за исключением пациентов с мелкоклеточным раком простаты de novo.

5. Пациент имеет статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
6. Возраст пациента ≥18 лет.
7. Острые токсические эффекты предыдущей противоопухолевой терапии у пациента разрешились до ≤1 степени, за исключением периферической нейропатии 2-3 степени или алопеции любой степени.

8. У пациента адекватная базовая функция органов, что подтверждается следующим:

   1. креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше установленной верхней границы нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина >50 мл/мин;
   2. Альбумин сыворотки ≥2,5 г/дл;
   3. Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН;
   4. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН учреждения (пациенты с метастазами в печень должны иметь АСТ/АЛТ ≤5 × ВГН).

9. Пациент имеет адекватную исходную гематологическую функцию, что подтверждается следующим:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 × 109/л.
   2. Гемоглобин ≥8 г/дл и отсутствие переливаний эритроцитарной массы в течение предшествующих 14 дней.
   3. Количество тромбоцитов ≥100 × 109/л и отсутствие трансфузий тромбоцитов в течение предшествующих 14 дней.

10. Пациенты мужского пола и их партнерши детородного возраста должны согласиться и взять на себя обязательство использовать барьерную контрацепцию на протяжении всего исследования, по крайней мере, до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, в дополнение к их партнершам, использующим либо внутриматочную спираль, либо гормональные препараты. контрацепции и продолжая по крайней мере в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Этот критерий может быть отменен для пациентов мужского пола, перенесших вазэктомию более чем за 6 месяцев до подписания формы информированного согласия.

    Исключение: в Соединенных Штатах женщины-партнеры участников исследования не обязаны использовать противозачаточные средства в качестве условия приемлемости их партнеров, но женщины-партнеры с потенциалом деторождения должны рассмотреть возможность использования эффективных методов контрацепции на время их партнеров-мужчин. участие в исследовании и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

11. Пациент подписал информированное согласие до начала каких-либо процедур или лечения, связанных с исследованием.
12. Пациент может соблюдать график визитов в рамках исследования и другие требования протокола, включая последующее наблюдение за общей выживаемостью (ОВ).

Критерий исключения:

1. Пациент получил лечение с использованием > 2 схем цитотоксической химиотерапии по поводу кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ). Химиотерапия в гормоночувствительных условиях не учитывается в этой оценке при условии, что последняя доза была введена более чем за 6 месяцев до включения в исследование. Изменение химиотерапевтических агентов из-за непереносимости после кратковременного воздействия может не учитываться в этой оценке, ожидая рассмотрения в Medical Monitor.
2. Пациент получил внешнее лучевое облучение или другую системную противораковую терапию в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до начала исследуемого лечения.
3. Пациент получал лечение исследуемым системным противоопухолевым средством в течение 14 дней до введения исследуемого препарата.
4. Пациент ранее получал лечение анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-лигандом 2 программируемой смерти (PD-L2) или агентом, направленным на другой ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, цитотоксический Т-лимфоцит). ассоциированный с лимфоцитами антиген 4 [CTLA-4], OX-40, CD137) или требует сопутствующего лечения ингибиторами ДПП4.
5. У пациента имеется дополнительное активное злокачественное новообразование, которое может исказить оценку конечных точек исследования. Если у пациента в анамнезе имеется рак (активное злокачественное новообразование в течение 2 лет до включения в исследование) со значительным потенциалом рецидива, это необходимо обсудить со спонсором до включения в исследование. Пациенты со следующими сопутствующими неопластическими диагнозами имеют право на участие: немеланомный рак кожи и карциномы in situ (включая переходно-клеточную карциному, анальную карциному и меланому in situ).
6. У пациента имеется клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (например, неконтролируемая или любая застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, неконтролируемая стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная стенокардия или инсульт в течение 6 месяцев до включения в исследование, неконтролируемая гипертензия или клинически значимые аритмии) медикаментозно не контролируется).
7. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта (QTcB)> 480 мс при скрининге.
8. У пациента имеется неконтролируемое клинически значимое заболевание легких (например, хроническая обструктивная болезнь легких, легочная гипертензия), которое, по мнению исследователя, подвергает пациента значительному риску легочных осложнений во время исследования.
9. У пациента есть метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, которые проявляются симптомами и прогрессируют при визуализации. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) в анамнезе должны получать соответствующее лечение. Визуализация центральной нервной системы не требуется до включения в исследование, за исключением случаев, когда в анамнезе имеется поражение ЦНС или имеется клиническое подозрение на поражение ЦНС. Визуализацию пациентов с метастазами в ЦНС в анамнезе следует сравнивать с предшествующей визуализацией, чтобы определить прогрессирование заболевания.
10. У пациента активное аутоиммунное заболевание или неинфекционный пневмонит ≥3 степени, который требовал системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) или лечение препаратами (например, неомерказолом, карбимазолом), которые снижают выработку тиреоидных гормонов гиперфункционирующей щитовидной железой (например, при болезни Грейвса). болезнь) не считается формой системного лечения аутоиммунного заболевания.
11. У пациента диагностирован иммунодефицит или он получает системную стероидную терапию в эквивалентной дозе преднизолона > 10 мг ежедневно в течение как минимум 1 недели или другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до цикла 1, день 1 (C1D1).
12. У пациента имеется неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую инфекцию, подозреваемую или активную инфекцию SARS-CoV-2 (COVID-19), диссеминированное внутрисосудистое свертывание или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
13. Пациент имеет известный положительный статус на вирус иммунодефицита человека, активный или хронический гепатит B или гепатит C. Скрининг не требуется.
14. У пациента есть какое-либо заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергает пациента неприемлемо высокому риску токсичности.
15. Любая дисфагия, одинофагия, нарушение моторики или стриктура пищевода, известный синдром мальабсорбции желудочно-кишечного тракта или трудноизлечимая диарея, которые могут значительно изменить абсорбцию перорально вводимого исследуемого препарата.
16. Пациенты с симптоматической ортостатической гипотензией в анамнезе в течение 3 месяцев до включения в исследование. Ортостатическая гипотензия определяется как падение систолического артериального давления (АД) на ≥ 20 мм рт. ст. или диастолического АД на ≥ 10 мм рт. ст. при принятии вертикального положения.