Ниволумаб при биохимически рецидивирующем раке предстательной железы dMMR

Критерии включения:

• Желание и возможность предоставить подписанное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации.
• Мужчины от 18 лет и старше
• Требуется предшествующая местная терапия с простатэктомией или ДЛТ/брахитерапией.
• Предварительная спасательная или адъювантная лучевая терапия разрешена, но не обязательна. Лучевая терапия должна быть завершена в течение не менее 6 месяцев.
• Абсолютный ПСА >=1,0 нг/мл при скрининге

• Должен иметь хотя бы одно из следующих генетических изменений, идентифицированных с использованием архивной ткани (т. игольчатая биопсия предстательной железы перед лучевой терапией или образец простатэктомии):

  • Статус микросателлитной нестабильности (MSI-высокий) при клиническом исследовании
  • Потеря белка MMR (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2) с помощью иммуногистохимии
  • Инактивация мутации MSH2, MSH6, MLH1 или PSM2 с помощью геномного тестирования клинического уровня
  • Мутационный вес опухоли >= 20 мутаций/мегабаза (TMB >=20 мутаций/мегабаза) при клиническом исследовании
  • Инактивирующая мутация (по крайней мере, моноаллельная CDK12 при тестировании клинической степени
• Тестостерон в сыворотке >= 150 нг/дл
• Отсутствие рентгенологических признаков метастатического заболевания при компьютерной томографии и сканировании костей, выполненных в течение предшествующих 4 недель.
• Состояние работоспособности по Карновски (KPS) >= 70% в течение 14 дней до начала исследуемого лечения (ECOG <=1)

• У участников должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

  • Гемоглобин >= 9,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,0x10^9/л
  • Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л
  • Общий билирубин в пределах установленной верхней границы нормы (ВГН) (у пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин <1,5x установленной ВГН будет приемлемым)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) / аланинаминотрансфераза (АЛТ), сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT) в рамках институциональной ВГН
  • Участники должны иметь клиренс креатинина, рассчитанный с использованием уравнения Кокрофта-Голта >=40 мл/мин:

Расчетный клиренс креатинина = [(140 - возраст (лет)) x вес (кг)] / [креатинин сыворотки (мг/дл) x 72]

• Участники должны иметь ожидаемую продолжительность жизни> = 6 месяцев
• Участники мужского пола и их партнеры, ведущие половую жизнь и способные к деторождению, должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение 7 месяцев после приема последней дозы ниволумаба для предотвращения беременности в партнер.
• Отсутствие признаков (в течение 5 лет) предшествующих злокачественных новообразований (за исключением успешно вылеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи)

Критерий исключения:

• Метастатическое заболевание или активное в настоящее время второе злокачественное новообразование
• Предшествующая андроген-депривационная терапия (АДТ) в течение последних 6 месяцев. Предшествующая ГТ в контексте неоадъювантной/адъювантной первичной терапии; разрешена предшествующая ГТ при биохимическом рецидиве, если ГТ не применялась в течение последних 6 месяцев и уровень тестостерона восстановился (>150 нг/дл)
• Предшествующий пероральный прием антиандрогенов (например, бикалутамид, нилутамид, энзалутамид, апалутамид) или ингибитор синтеза андрогенов (например, абиратерон, ортеронел) в течение последних 2 нед не допускается. Терапия ингибитором 5-альфа-редуктазы (например, финастерид, дутастерид) разрешен, если субъект стабильно принимает лекарства в течение последних 6 месяцев.
• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу BMS, так и к персоналу в исследовательском центре)
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель/28 дней
• Пациенты должны быть исключены, если они ранее получали системное лечение антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любыми другими антителами или препаратами, специально направленными на костимуляцию Т-клеток. или пути иммунных контрольных точек
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание (например, воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, аутоиммунный гепатит, волчанка, целиакия). Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды и заместительная терапия надпочечниками в дозах >10 мг эквивалента преднизона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Разрешенные виды терапии включают местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона > 10 мг/день. Краткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергия на контрастный краситель) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, разрешена реакция гиперчувствительности замедленного типа, вызванная контактным аллергеном).
• Поскольку существует потенциальная гепатотоксичность ниволумаба, препараты с предрасположенностью к гепатотоксичности следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей ниволумаб.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBVsAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
• Пациенты должны быть исключены, если у них в анамнезе был положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Аллергия в анамнезе на исследуемые компоненты препарата
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.

• Любое другое серьезное заболевание или состояние здоровья, которое, по мнению исследователя, может сделать этот протокол необоснованно опасным, включая, помимо прочего:

  • Любая неконтролируемая крупная инфекция
  • Сердечная недостаточность NYHA (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) III или IV
  • Болезнь Крона или язвенный колит
  • дисплазия костного мозга
  • Известная аллергия на любое из исследуемых соединений
  • Неуправляемое недержание кала
• Низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, но не ограничиваются, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 6 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких или любое психическое расстройство, при котором невозможно получить информированное согласие.