Трансплантация стволовых клеток родственного и неродственного донора при тяжелом комбинированном иммунодефиците (ТКИД): кондиционирование на основе бусульфана с h-ATG, облучением и сиролимусом

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Должен быть подтвержден генетический диагноз SCID (дефицит гамма-с или JAK3) путем выявления мутации в ответственных генах или демонстрации неспособности обнаружить гамма-с или JAK3 в иммунных клетках крови (как в случае пациентов, которые лечились, но в настоящее время ослабленный иммунитет).

• Должен иметься либо признак ослабления иммунитета по данным анализа Т-клеток, и/или достаточное количество осложнений от основного заболевания, чтобы оправдать трансплантацию, определяемую как соответствие большему или равному 1 из следующих клинических критериев:

  i- Инфекции (не включая моллюск, бородавки или кожно-слизистый кандидоз; см. vii и viii ниже): 3 значительных новых или хронических активных инфекции в течение 2 лет, предшествующих оценке для включения в исследование, при этом каждая инфекция соответствует одному критерию.

Инфекции определяются как объективные признаки инфекции (лихорадка >38,3 (бесконечно) C [101 градус F] или нейтрофилез, или боль/покраснение/отек, или рентгенологические/ультразвуковые признаки, или типичное поражение, или гистология, или новая тяжелая диарея, или кашель с выделением мокроты. ). В дополнение к одному или нескольким из этих признаков/симптомов возможной инфекции также должен быть по крайней мере 1 из следующих критериев в качестве доказательства намерения лечащего врача вылечить серьезную инфекцию (а и б) или объективного доказательства специфической инфекции. возбудитель, вызывающий инфекцию (с):

1. Лечение (не профилактика) системными антибактериальными, противогрибковыми или противовирусными антибиотиками в течение более или равного 14 дням; ИЛИ ЖЕ
2. Госпитализация любой продолжительности по поводу инфекции; ИЛИ ЖЕ
3. Выделение бактерий, грибков или вирусов из биопсии, кожных поражений, крови, смывов из носа, бронхоскопии, спинномозговой жидкости или кала, которые могут быть этиологическим агентом инфекции.

II. Хроническое заболевание легких, определяемое по:

1. Бронхоэктазы по данным рентгеновской компьютерной томографии; ИЛИ ЖЕ
2. Легочная функциональная проба (PFT) свидетельствует об рестриктивном или обструктивном заболевании, которое меньше или равно 60% от прогнозируемого для возраста; ИЛИ ЖЕ
3. Пульсоксиметрия меньше или равна 94% в комнатном воздухе (если пациент слишком молод, чтобы выполнять PFT).

III. Гастроинтестинальная энтеропатия:

1. Диарея – водянистый стул чаще или равно 3 раз в день (длительностью не менее 3 месяцев, не являющийся результатом инфекции, как определено в критерии № i выше); ИЛИ ЖЕ
2. Эндоскопические данные (макропонижающие и гистологические) энтеропатии (эндоскопия проводится только по медицинским показаниям); ИЛИ ЖЕ
3. Другие признаки энтеропатии или синдрома избыточного бактериального роста, в том числе по крайней мере одно из следующего: мальабсорбция жирорастворимых витаминов, аномальная абсорбция D-ксилозы, аномальный водородный дыхательный тест или признаки энтеропатии с потерей белка (например, все более высокая или частое внутривенное введение гамма-глобулина, необходимого для поддержания уровня IgG в крови).

IV. Плохое питание: для поддержания веса или питания требуется пищевая добавка через G-трубку или внутривенное вливание.

v. Ауто- или аллоиммунитет: Объективные физические данные, включая, но не ограничиваясь, по крайней мере одним из следующих: алопеция, тяжелая сыпь, увеит, боль в суставах с покраснением или отеком или ограничением движения, которое не является результатом инфекции, волчаночноподобные поражения и гранулемы (не включая ауто- или аллоиммунную энтеропатию, которая является критерием iii). Там, где это возможно и уместно, диагноз будет подтвержден гистопатологией или другим диагностическим методом.

ви. Отсутствие роста в высоту: меньше или равно 3-му процентилю для возраста.

vii. Кожный контагиозный моллюск ИЛИ бородавки (этот критерий удовлетворяется, если моллюск состоит из более чем или равного 10 поражениям или имеется более или равное 2 поражениям в каждой из двух или более удаленных друг от друга анатомических областей; или их больше или равно 3 бородавки в разных анатомических местах одновременно или у пациента есть и моллюск, и бородавка).

VIII. Кожно-слизистый кандидоз (хронический кандидозный стоматит, кандидозный эзофагит, кандидозная интертригинозная инфекция или кандидозная инфекция ногтей; для удовлетворения этому критерию должен быть положительный посев).

икс. Гипогаммаглобулинемия: требуется регулярная добавка IgG.

• Возраст от 3 до 40 лет включительно.
• Должен быть доступен трансплантат 6/6 HLA-MRD, или HLA-совместимый трансплантат неродственного PBSC (несоответствие 10/10 или 9/10), или как минимум 4/6 HLA-совместимый продукт пуповинной крови (если пуповинная трансплантата крови менее 5,0x10(7) клеток, должен быть доступен второй соответствующий продукт пуповинной крови 4/6 или больше).
• Несовпадающие трансплантаты MUD и пуповинной крови должны пройти скрининг на антитела HLA класса I и II, следует избегать DSA.
• Должен быть ВИЧ-отрицательным.
• Должен иметь возможность находиться в пределах 1 часа пути от NIH в течение первых 3 месяцев после трансплантации и иметь члена семьи или другого назначенного компаньона, с которым можно оставаться в течение периода после трансплантации.
• Должен предоставить долгосрочную доверенность (DPA) на принятие решений о медицинском обслуживании соответствующему совершеннолетнему родственнику или опекуну в соответствии с Предварительной директивой NIH-200 по медицинскому обслуживанию и участию в медицинских исследованиях.
• Участники с репродуктивным потенциалом должны согласиться на постоянное использование высокоэффективной контрацепции на протяжении всего участия в исследовании и в течение как минимум 3 месяцев после окончания исследования.

Приемлемыми формами контрацепции являются:

а. Для женщин:

я. презервативы, мужские или женские, со спермицидом или без него;

II. Диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом;

III. Внутриматочная спираль;

IV. Противозачаточные таблетки или пластырь, Норплант, Депо-Провера или другой одобренный FDA метод контрацепции;

v. Мужчина ранее подвергался вазэктомии.

б. Для мужчин: презервативы или другие средства контрацепции с партнером.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) или эквивалентный статус 3 или более (см. рекомендации по статусу ECOG, доступные по адресу https://ecog-acrin.

   org/resources/ecog-performance-status).

2. Фракция выброса левого желудочка
3. Трансаминазы > 5-кратного верхнего предела нормы в зависимости от клинической ситуации пациента и по усмотрению исследователя.
4. Щелочная фосфатаза печени более чем в 10 раз превышает верхнюю границу нормы в зависимости от клинической ситуации пациента и по усмотрению исследователя.
5. Психическое расстройство или умственная отсталость, достаточно серьезная, чтобы сделать маловероятным соблюдение режима лечения ТКМ и/или сделать информированное согласие невозможным.
6. Предполагаемое серьезное заболевание или органная недостаточность, несовместимые с выживанием после алло-ПСК, MUD или неродственной трансплантации пуповинной крови.
7. Неконтролируемое судорожное расстройство.
8. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, противопоказывает участие в данном исследовании.
9. Беременные или кормящие самки.

ВКЛЮЧЕНИЕ УЯЗВИМЫХ УЧАСТНИКОВ

Дети: дети в возрасте 3 лет и старше могут участвовать в этом исследовании, поскольку исследуемое заболевание влияет на детей, и исследование предполагает получение прямой пользы.

Беременные и кормящие женщины: Беременные женщины исключены из этого исследования из-за рисков, связанных с исследуемым вмешательством, и эффектов комбинации кондиционирующих препаратов (h-ATG, бусульфан) и общего облучения тела на развивающийся плод человека, включая потенциальные тератогенные или абортивные эффекты.

Если участница исследования или партнер субъекта мужского пола забеременела или подозревает, что она беременна, участница должна немедленно уведомить об этом персонал исследования. Женщина-участница, которая забеременеет, будет исключена из исследования, как указано ниже. Если женщина-участник или партнер мужчины-участника забеременеет, участница свяжется с исследовательской группой, чтобы задокументировать исход беременности.

Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск НЯ у грудных детей, вторичный по отношению к матери, подвергающейся исследуемому вмешательству, грудное вскармливание следует прекратить, если мать будет подвергаться исследуемому вмешательству.

Взрослые с нарушениями принятия решений: взрослые, которые не могут дать согласие, имеют право на регистрацию в этом протоколе, поскольку они все еще получают клиническую пользу от исследования. Однако участник должен иметь DPA, который может дать согласие. Точно так же зарегистрированные участники, которые теряют способность давать постоянное согласие во время участия в исследовании, могут продолжать участие в исследовании. Риски и преимущества участия для взрослых, не способных дать согласие, должны быть идентичны описанным для менее уязвимых пациентов.