Вводная информация о безопасности фазы Ib, за которой следует фаза II испытания ADG106 в сочетании с неоадъювантной химиотерапией при HER2-отрицательном раке молочной железы

Критерии включения:

Пациенты могут быть включены в исследование только в том случае, если они соответствуют всем следующим критериям:

1. Все пациенты должны подписать информированное согласие в соответствии с местными руководящими принципами учреждения.
2. 18 лет и старше.
3. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 12 недель.
4. Вылечился от острой токсичности в результате предыдущей противораковой терапии (фаза Ib).

5. а) Фаза Ib: пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными распространенными или метастатическими солидными опухолями, у которых есть рентгенологические признаки прогрессирования заболевания при включении в исследование, которые, как считается, могут получить пользу либо от плотной дозы доксорубицина/циклофосфамида, либо от еженедельного паклитаксела.

   • Не существует верхнего предела количества предшествующих процедур при условии соблюдения всех критериев включения/исключения. Гормональная абляционная терапия считается противораковым режимом. Лучевая терапия и хирургия не считаются противораковыми схемами.
   • Допускается предварительное получение иммунотерапии. b) Фаза II: нелеченные пациенты с HER2-отрицательным раком молочной железы стадии I-III, которым запланирована неоадъювантная химиотерапия с последующей окончательной хирургией рака молочной железы.
6. Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST 1.1.
7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
8. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50% для когорты 1 в фазе Ib и у всех пациентов в фазе II.

9. Адекватная функция костного мозга и органов в течение 2 недель исследуемого лечения.

   1. Адекватная гематологическая функция определяется как:

      • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
      • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
      • Гемоглобин ≥ 9 х 109/л

   2. Адекватная функция печени определяется как:

      • Билирубин < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
      • АЛТ или АСТ < 2,5 раза выше ВГН (или < 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени)

   3. Адекватная функция почек определяется как:

      - Расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта: (140-Возраст) x Масса (кг)/(72 x креатинин мг/дл); умножьте на 0,85, если женщина.

   4. Адекватная функция свертывания определяется как:

      • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​x ВГН
      • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​x ВГН (Исключение: МНО от 2 до ≤3 x ВГН допустимо для пациентов, получающих антикоагулянтную терапию варфарином)
10. Пациентки с репродуктивным потенциалом должны использовать утвержденный метод контрацепции, если это необходимо (например, внутриматочную спираль, противозачаточные таблетки или барьерное устройство) во время и в течение трех месяцев после исследования. Женщины с детородным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до включения в исследование.
11. Способен соблюдать процедуры, связанные с учебой.

Критерий исключения:

Пациенты будут исключены из исследования по любой из следующих причин:

1. Лечение в течение последних 30 дней любым исследуемым препаратом.
2. Одновременное применение любой другой противоопухолевой терапии, включая цитотоксическую химиотерапию, гормональную терапию и иммунотерапию.
3. Серьезная операция в течение 28 дней после введения исследуемого препарата.
4. Активная инфекция, которая, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность пациента переносить терапию.
5. Серьезные сопутствующие заболевания, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или поставить под угрозу способность пациента завершить исследование, на усмотрение исследователя.
6. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
7. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после рандомизации. Ингаляционные или местные стероиды, а также заместительная стероидная терапия надпочечниками >10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
8. Субъекты с интерстициальным заболеванием легких, которое имеет симптомы или может помешать выявлению или лечению предполагаемой легочной токсичности, связанной с лекарственным средством.
9. Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

10. Активный гепатит В (положительный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или ВГС (вирус гепатита С) [положительный результат на РНК ВГС])

    1. Пациенты с перенесенной инфекцией ВГВ или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В [HBcAb] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. ДНК ВГВ должна быть получена у этих пациентов до рандомизации. Носители ВГВ или пациенты, нуждающиеся в противовирусной терапии, не могут участвовать.
    2. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если ПЦР отрицательный результат на РНК ВГС.
    3. Носители ВГВ или субъекты, получающие противовирусное лечение вируса гепатита В или гепатита С, не имеют права.
11. Беременность.
12. Кормление грудью.
13. Второе первичное злокачественное новообразование, которое клинически обнаруживается на момент рассмотрения вопроса о включении в исследование. Исключением являются пациенты в фазе II с двумя или более первичными инвазивными раками молочной железы, которые оба являются HER2-негативными и где оба рака поддаются повторной биопсии. В этом случае каждая опухоль будет подвергнута биопсии и отдельно оценена на предмет ответа на лечение.
14. Симптоматические метастазы в головной мозг.
15. История значительного неврологического или психического расстройства, включая судороги или слабоумие.
16. Не в состоянии соблюдать процедуры обучения.
17. Когорта фазы II: предшествующее лечение местно-распространенного или метастатического рака молочной железы.
18. Пациенты с известными гемоглобинопатиями (например, талассемией). Примечание: пациенты без известных гемоглобинопатий не нуждаются в специальном скрининге на гемоглобинопатии при отсутствии клинических подозрений).
19. Угрожающая жизни гиперчувствительность в анамнезе или известная аллергия на белковые препараты или рекомбинантные белки или любые ингредиенты, содержащиеся в лекарственной форме ADG106 (янтарная кислота, аргинин, полисорбат 80 и соляная кислота).
20. Периферическая невропатия ≥2 степени.
21. Терапия живой вирусной вакциной в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.