Лечение эктопической кальцификации при болезни или синдроме Фара (CALCIFADE)

Болезнь Фара, известная с научной точки зрения как первичная семейная кальцификация головного мозга (PFBC), представляет собой нейродегенеративное заболевание, при котором у всех пациентов наблюдаются двусторонние сосудистые кальцификации в базальных ганглиях при отсутствии других вторичных причин кальцификации головного мозга. При выявлении вторичной причины часто используется термин синдром Фара. Доминантно-наследуемый PFBC связан с мутациями в четырех генах; член 2 семейства 20 растворенных носителей (SLC20A2), ксенотропный и политропный ретровирусный рецептор 1 (XPR1), фактор роста тромбоцитов b (PDGFB) и рецептор фактора роста тромбоцитов b (PDGFRB). Рецессивно наследуемый PFBC связан с мутациями в двух генах; гликозидаза, регулирующая миогенез (MYORG) и соединительная молекула адгезии 2 (JAM2). Мутации в известных генах встречаются у половины пациентов, что свидетельствует о генетической гетерогенности, а новые гены еще предстоит открыть. Предполагаемая минимальная распространенность в исследованиях с ПББК, диагностированным с помощью генетических и визуализационных исследований, составляет от 2,1 до 6,6 на 1000, что позволяет предположить, что ПББК на самом деле не является редким заболеванием и не диагностируется. Клиническая картина болезни или синдрома Фара неполная и неоднородная, включает нейропсихиатрические признаки (депрессия, тревога, психоз), снижение когнитивных функций, двигательные расстройства (атаксия, дистония, паркинсонизм) и различные другие признаки (мигрень, нарушения речи, боль, судороги). . Симптомы начинаются между 30 и 50 годами и (медленно) прогрессируют. Симптоматические пациенты имеют повышенный риск зависимости в повседневной деятельности и ухудшения качества жизни.

Гистология показывает кальцификацию мелких сосудов и капилляров, сосудистую недостаточность и повреждение гематоэнцефалического барьера. Описана невральная патология, и есть указания на то, что кальцификация может нарушать работу нервной системы. Неизвестно, как мутации в разных генах приводят к общей патологии. Тем не менее, ПФБЦ относится к группе генетических заболеваний, которые из-за различных типов нарушения метаболизма фосфора приводят к дефициту неорганического пирофосфата (PPi). PPi является сильнейшим ингибитором эктопической кальцификации в организме. PPi может быть заменен этидронатом, стабильным молекулярным гомологом PPi и хорошо известным бисфосфонатом, который широко используется. В настоящее время этим препаратом успешно лечат редкие генетические заболевания Pseudoxanthoma Elasticum (PXE), генерализованную артериальную кальцификацию младенчества (GACI) и артериальную кальцификацию из-за дефицита кластера обозначения 73 (CD73) (ACDC). В PFBC было показано, что из-за мутаций в гене SLC20A2 Pi Transporter 2 (PiT2) скомпрометирован. Транспортер PiT2 играет важную роль в поддержании гомеостаза Pi, необходимого для синтеза аденозинтрифосфата. Другая мутация, XPR1, отвечает за отток фосфата, и мутации здесь приводят к отложению кальция в эндотелиальных клетках. Недавно было показано, что мутации в генах PDGFB и PDGFRB заставляют остеобластоподобные клетки выступать посредниками в процессе кальцификации, что также было показано у пациентов с PXE, GACI и ACDC.

В настоящее время лечение, модифицирующее заболевание, недоступно для пациентов с болезнью или синдромом Фара. Однако в небольшой серии случаев было показано, что алендронат эффективен при клиническом лечении нескольких пациентов с болезнью или синдромом Фара. Теперь пришло время изучить эффективность лечения бисфосфонатами у пациентов с болезнью или синдромом Фара в рандомизированном контролируемом исследовании.