NUC-3373 в комбинации с другими агентами у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения (все модули):

1. Предоставление письменного информированного согласия.
2. Подтвержденный диагноз одного из типов опухоли, указанных в протоколе (конкретные критерии см. в соответствующем модуле).
3. Возраст ≥18 лет.
4. Минимальная ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
5. Состояние производительности ECOG 0 или 1.
6. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1.
7. Адекватная функция костного мозга определяется по абсолютному количеству нейтрофилов (АНК) ≥1,5×109/л, количеству тромбоцитов ≥100×109/л (без признаков кровотечения) и гемоглобину ≥9 г/дл.
8. Адекватная функция печени (конкретные критерии см. в соответствующем модуле).
9. Адекватная функция почек оценивалась по уровню креатинина в сыворотке <1,5×ВГН и скорости клубочковой фильтрации ≥50 мл/мин (рассчитывается по методу Кокрофта-Голта).
10. Сывороточный альбумин ≥3 г/дл.
11. Для модуля, в котором будет участвовать пациент, нет противопоказаний к приему одобренных партнерских комбинированных препаратов.
12. Способность соблюдать требования протокола.
13. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата. Этот критерий не применяется к пациенткам, у которых ранее была гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия. Пациенты мужского пола и пациентки детородного возраста должны согласиться практиковать истинное воздержание или использовать две формы контрацепции, одна из которых должна быть высокоэффективной. Эти формы контрацепции необходимо использовать с момента подписания согласия, в течение всего периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы любого исследуемого препарата. Оральные или инъекционные контрацептивы не могут быть единственным методом контрацепции.
14. Пациенты должны быть проинформированы о принятии мер по предотвращению или минимизации воздействия УФ-излучения на время участия в исследовании и в течение 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.

Дополнительные критерии включения модуля 1:

1. Подтвержденный диагноз солидной опухоли с признаками местно-распространенного/нерезектабельного или метастатического заболевания, для которого было бы целесообразно лечение пембролизумабом (например, меланома, классическая лимфома Ходжкина, НМРЛ, ПКР, уротелиальная карцинома, ПРГШ, ПКР, карцинома пищевода, MSI высокая CRC, рак желудка, TNBC и карцинома эндометрия).
2. Должен прогрессировать на ≤2 предшествующих линиях терапии распространенного/метастатического заболевания, которые могли включать 1 предшествующую линию схемы, содержащей иммунотерапию (либо монотерапию, либо в сочетании с химиотерапией). Пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования, но у которых может быть целесообразным добавление NUC-3373 + LV к стандартной монотерапии пембролизумабом, также имеют право (например, пациенты, которые не могли переносить стандартную терапию после внутрикостного введения).
3. Пациент должен быть готов пройти новую биопсию опухоли при скрининге и во время терапии в рамках исследования. Биопсия обязательна для включения пациентов, за исключением случаев, когда взятие биопсии связано с неприемлемым клиническим риском из-за локализации заболевания. Предыдущую (архивную) биопсию не старше 6 месяцев можно заменить свежей биопсией опухоли при скрининге.
4. Адекватная функция печени, определяемая по общему билирубину в сыворотке ≤1,5×ВГН, АСТ и АЛТ ≤2,5×ВГН (или ≤5×ВГН, если присутствуют метастазы в печени).

Дополнительные критерии включения модуля 2:

1. Подтвержденный диагноз НМРЛ (любая гистология) или мезотелиомы плевры (любая гистология) с признаками местно-распространенного/нерезектабельного или метастатического заболевания.
2. Должен прогрессировать или не переносить 1 или 2 предшествующие линии цитотоксической химиотерапии, содержащие стандартные схемы лечения распространенного/метастатического заболевания (не включая неоадъювантную или адъювантную терапию). Дополнительные предшествующие линии лечения таргетными агентами или иммунотерапией разрешены, если они не применялись в сочетании с цитотоксической химиотерапией. Предыдущие схемы, в которых один препарат заменяется другим из-за токсичности, считаются 1 линией лечения. Предварительное лечение доцетакселом по поводу метастатического заболевания не допускается.
3. Адекватная функция печени, определяемая по общему билирубину в сыворотке <ВГН, АСТ и АЛТ ≤2,5×ВГН (или ≤5×ВГН, если присутствуют метастазы в печень). В случае одновременного повышения значений ЩФ >2,5×ВГН, АСТ и АЛТ должны быть <1,5×ВГН.

Критерии исключения (все модули):

1. Гиперчувствительность в анамнезе или текущие противопоказания к 5-FU, флоксуридину (FUDR), капецитабину (см. последние вкладыши в упаковку) или компонентам лекарственного препарата NUC-3373 (суперочищенный полисорбат 80 [SRP80], диметилацетамид [DMA ]).
2. Симптоматические метастазы в ЦНС или лептоменингеальные метастазы.
3. Симптоматический асцит, асцит, требующий дренирования в настоящее время, или асцит, требующий дренирования в течение 3 месяцев до даты введения первой дозы исследуемого препарата.

4. Химиотерапия, гормональная терапия, лучевая терапия (кроме короткого цикла паллиативной лучевой терапии, например, при боли в костях*), иммунотерапия, биологические агенты или воздействие другого исследуемого агента в течение 21 дня (или в четыре раза больше периода полувыведения для молекулярных целевых агентов). , в зависимости от того, что короче) первого введения исследуемого препарата:

   1. Для нитрозомочевины и митомицина С в течение 6 недель после первого введения NUC-3373
   2. Лечение кортикостероидами разрешено во время скрининга, но должно быть снижено до дозы 10 мг преднизолона (или стероидного эквивалента) к 1-му циклу. День 1. допускается для предотвращения перекрывающейся токсичности. Он не должен включать целевое поражение.
5. Остаточная токсичность от предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии, которая не регрессировала до степени тяжести ≤1 (CTCAE v5.0), за исключением алопеции, периферической нейропатии и ототоксичности (которые исключаются, если степень тяжести ≥3).
6. Неконтролируемый одновременный рак, отличный от исследуемого показания. Пациенты с сопутствующим раком, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности, имеют право на участие.
7. Наличие активной бактериальной или вирусной инфекции (включая SARS-CoV-2, Herpes Zoster или ветряную оспу) или известный активный гепатит B или C.

8. Наличие любого неконтролируемого сопутствующего серьезного заболевания, состояния здоровья или другой истории болезни, включая результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на способность пациента участвовать в исследовании или на интерпретацию результатов, включая любые из следующих:

   1. Застойная сердечная недостаточность (класс III или класс IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   2. Клинически значимая ишемическая болезнь сердца или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата или высокий риск неконтролируемой аритмии
   3. Нестабильная или плохо контролируемая стенокардия
   4. Полная левая ножка пучка Гиса, бифасцикулярная блокада или другие клинически значимые изменения на ЭКГ
   5. Интервал QTc> 470 миллисекунд
   6. История или текущий фактор риска пируэтной тахикардии (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
   7. Тяжелые кожные реакции в анамнезе
   8. Тяжелые глазные заболевания в анамнезе
   9. Интерстициальный пневмонит или легочный фиброз
9. Любое состояние (например, известное или подозреваемое несоблюдение режима лечения, психологическая нестабильность, географическое положение и т. д.), которое, по мнению исследователя, может повлиять на способность пациента подписать информированное согласие и пройти процедуры исследования.
10. В настоящее время беременна, кормит грудью или кормит грудью.
11. Требуется одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
12. Требуется одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 или сильных ингибиторов CYP3A4. Также исключается использование сильных индукторов CYP3A4 в течение 2 недель после первого приема исследуемого препарата или использование сильных ингибиторов CYP3A4 в течение 1 недели после первого приема исследуемого препарата.
13. Использование живых аттенуированных вакцин против инфекционных заболеваний (например, кори, паротита, краснухи [комбинированные вакцины MMR], ротавируса, ветряной оспы, желтой лихорадки) в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
14. Известные мутации дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD) или тимидинфосфорилазы (TYMP), связанные с токсичностью фторпиримидинов.
15. Полная доза антикоагулянтов запрещена. Использование варфарина и других типов антикоагулянтов длительного действия (таких как фенпрокумон и ингибиторы анти-Ха с периодом полувыведения >12 часов) запрещено в течение 4 недель после приема первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, нуждающиеся в лечении антикоагулянтами в низких дозах, должны быть переведены на низкомолекулярный гепарин или ингибиторы анти-Ха с периодом полувыведения ≤12 часов.

Дополнительные критерии исключения модуля 1:

1. Гиперчувствительность в анамнезе или текущие противопоказания к иммунотерапии ингибиторами контрольных точек.
2. Любая гиперчувствительность в анамнезе или текущие противопоказания к компонентам пембролизумаба (L-гистидин, полисорбат 80, сахароза, гидроксид натрия, соляная кислота).
3. Любая предшествующая токсичность, связанная с ингибиторами контрольных точек, которая привела к прекращению терапии.
4. Пациенты, ранее подвергавшиеся воздействию ингибиторов контрольных точек, которые не получали адекватного лечения кожной сыпи или не получали заместительной терапии эндокринопатий.
5. Известны нейтрализующие антитела против ингибиторов контрольных точек.
6. Пациенты, получившие > 2 предшествующих линий терапии или получившие > 1 предшествующей линии схемы, содержащей иммунотерапию, по поводу распространенного/метастатического заболевания.
7. Системная стероидная терапия или любая иммуносупрессивная терапия (преднизолон ≥10 мг/день или эквивалент).
8. Врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, серьезная активная инфекция ВИЧ).
9. Пациенты с лекарственным пневмонитом в анамнезе или текущим пневмонитом.
10. Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона или любое состояние, требующее системных стероидов.

Дополнительные критерии исключения модуля 2:

1. Гиперчувствительность в анамнезе или текущие противопоказания к доцетакселу, полисорбату 80, этанолу (безводному) или лимонной кислоте.
2. Общий билирубин сыворотки >ВГН и/или АСТ и АЛТ ≥1,5×ВГН вместе с сопутствующим повышением значений ЩФ >2,5×ВГН.
3. Пациенты, получившие > 2 предшествующих линий схем, содержащих цитотоксическую химиотерапию, по поводу распространенного/метастатического заболевания.
4. Пациенты, ранее получавшие лечение доцетакселом по поводу распространенного/метастатического заболевания.
5. Врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, серьезная активная инфекция ВИЧ). Пациенты с ВИЧ, которые здоровы и имеют низкий риск исходов, связанных со СПИДом, имеют право на участие.