Неоадъювантная химиоиммунотерапия операбельного неметастатического рака толстой кишки Proficient Mismatch Repair (PMMR)

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия
• Возраст старше 18 лет на момент подписания формы информированного согласия
• Возможность соблюдения протокола исследования
• Опухоль MSS или pMMR, определенная с помощью локального ПЦР или ИГХ-тестирования, сертифицированного CLIA, соответственно.
• Гистологически или цитологически подтвержденная операбельная неметастатическая аденокарцинома толстой кишки (стадии I-III)
• Дистальный размер опухоли должен быть ≥12 см от анального края при предоперационной эндоскопии и/или визуализации (т. е. исключая ректальные аденокарциномы, требующие лечения химиолучевой терапией). Если пациенту не проводилась предоперационная эндоскопия, то дистальная протяженность опухоли должна быть ≥12 см от анального края, что определяется хирургическим обследованием или предоперационной визуализацией.
• Наличие репрезентативного образца опухоли (предоперационная биопсия или образец хирургической ткани) для дизайна анализа ctDNA из образца опухоли и для исследовательского определения биомаркеров.

• Одна или несколько из следующих функций высокого риска:

  • Высокий уровень РЭА (>5 нг/мл у некурящих пациентов,>10 нг/мл у курящих пациентов)
  • Низкое соотношение лимфоцитов к моноцитам (<2,38)
  • Плохая степень дифференцировки опухоли
  • Доказательства лимфоваскулярной инвазии
  • Доказательства периневральной инвазии
  • КТ-признаки заболевания Т3 или Т4 с продольным диаметром опухоли ≥4 см
  • КТ-признаки регионарной лимфаденопатии
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1

• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по результатам следующих лабораторных анализов, полученных в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:

  • ANC ≥ 1,5 x 10*9/л (1500/мл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
  • Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 10*9/л (500/мкл)
  • Количество тромбоцитов ≥100 x 10*9/л (100 000/мкл) без переливания
  • Гемоглобин ≥ 7 г/л (7 г/дл) Пациентам, отвечающим этому критерию, могут быть сделаны переливания крови.
  • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН, за следующим исключением:

Пациенты с известной болезнью Жильбера: билирубин сыворотки ≤ 3 x ULN

• Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта)
• Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)

• Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН

  • Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии
  • Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге
  • Отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный результат теста на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС должен быть выполнен для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.
  • Отрицательный тест на ВИЧ при скрининге
  • Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток, как определено ниже:

Женщины должны воздерживаться или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и в течение 6 месяцев после любой из схем адъювантной химиотерапии (если применимо) после последней. доза mFOLFOX6 или CAPEOX. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого же периода.

Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников, фаллопиевых труб и /или матка) или другая причина, определенная исследователем (например, мюллерова генезия). Согласно этому определению, женщина с перевязкой маточных труб считается детородной. Определение детородного потенциала может быть адаптировано для приведения в соответствие с местными правилами или требованиями.

Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.

Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции. Если это требуется в соответствии с местными правилами или нормами, признанные на местном уровне адекватные методы контрацепции и информация о надежности воздержания будут описаны в местной форме информированного согласия.

• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: с женщиной-партнером детородного возраста, которая не беременна, мужчины, не являющиеся хирургически бесплодными, должны воздерживаться или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач <1% в год в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы любой схемы химиотерапии. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.

При наличии беременной женщины-партнера мужчины должны воздерживаться от наркотиков или использовать презерватив в период лечения и в течение 5 месяцев после любого из режимов химиотерапии, чтобы избежать воздействия на эмбрион.

Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции. Если это требуется в соответствии с местными правилами или нормами, признанные на местном уровне адекватные методы контрацепции и информация о надежности воздержания будут описаны в местной форме информированного согласия.

Критерий исключения:

• Симптоматическое, нелеченное или активно прогрессирующее метастатическое заболевание любой локализации.
• История лептоменингиальной болезни
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, на момент начала исследования должны находиться на стабильном режиме. Наличие любого метастатического выпота (плевральный, перикардиальный, асцит)
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз (более полный список аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов см. в Приложении 11), за следующими исключениями:

Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.

Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

• Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
• За последние 12 месяцев не было случаев обострения основного заболевания, требующего применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами.

• История идиопатического фиброза легких, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), пневмонит, вызванный лекарствами, или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. История радиационного пневмонита в поле облучения (фиброз) разрешенный.

  • Активный туберкулез
  • Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
  • Обширное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.
  • Злокачественное новообразование в анамнезе, кроме аденокарциномы толстой кишки, в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя частота выживаемости > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки. , немеланомный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ, рак матки I стадии или полипы толстой кишки
  • Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии, тяжелой пневмонии или любой активной инфекции, которая может повлиять на безопасность пациента.
  • Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
  • Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
  • Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
  • Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
  • Современное лечение ВГВ противовирусной терапией
  • Синхронный первичный рак прямой кишки и/или толстой кишки или предшествующее инвазивное злокачественное новообразование толстой кишки, независимо от безрецидивного периода.
  • Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
  • Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
  • Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
  • Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-препараты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время исследования лечения, за следующими исключениями:

Пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократно импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании.

Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.

• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту химиотерапевтических препаратов CAPEOX или mFOLFOX6.
• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев для атезолизумаба и 6 месяцев для любого режима химиотерапии после последней дозы исследуемого лечения Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала лечения исследования.