Абемациклиб и летрозол у пациентов с эстроген-рецептор-позитивным редким раком яичников (ALEPRO)

Критерии включения:

1. Добровольное письменное информированное согласие участника или его законного представителя было получено до проведения любых процедур скрининга.
2. Использование высокоэффективных методов контрацепции; определяется как те, которые по отдельности или в сочетании приводят к низкой частоте отказов (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании; такие как имплантаты, инъекционные препараты, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые ВМС, истинное половое воздержание (т. воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с пробным(и) лечением(ями)) или приверженностью партнеру, подвергшемуся вазэктомии.
3. Гистологическое подтверждение диагноза низкосортной серозной карциномы (первоначальный диагноз низкодифференцированной серозной карциномы или исходный диагноз серозной пограничной опухоли с последующим диагнозом низкодифференцированной серозной карциномы) или низкодифференцированной эндометриоидной карциномы яичника, маточной трубы или брюшины или гранулезы -клеточная опухоль взрослого типа и положительная реакция на ER при иммуногистохимии. Чтобы предотвратить включение пациентов с серозной карциномой высокой степени злокачественности, диагноз серозной карциномы низкой степени будет подтвержден гинекологом в рамках скринингового осмотра. Ткань для подтверждения может быть из первичной опухоли или рецидива.
4. Для Стадии 1: только пациенты, у которых платина все еще является вариантом, имеют право на участие без ограничений в предыдущих схемах химиотерапии и максимум 2 предшествующих схемах эндокринной терапии. Для Этапа 2: будут включены еще 20 пациентов, для которых платина все еще является вариантом, без ограничений в предшествующих схемах химиотерапии и максимум 2 предшествующих схемах эндокринной терапии. Пятнадцать пациентов, которым платина не подходит, допускаются без ограничений по предшествующим схемам химиотерапии и максимум 2 предшествующим схемам эндокринной терапии. Пациенты не могут получать химиотерапию по поводу платинорезистентного или рефрактерного заболевания.
5. Возраст > 18 лет на момент начала исследования.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-1.
7. У пациента должно быть рецидивирующее заболевание, поддающееся измерению по RECIST v1.1. Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в 1 измерении (самое длинное измеряемое измерение). Каждое поражение должно быть ≥10 мм при измерении с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или измерения штангенциркулем при клиническом обследовании или должно быть ≥20 мм при измерении с помощью рентгенографии грудной клетки. Лимфатические узлы должны быть >15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ.
8. Биопсия ткани до и после лечения и образец крови ct-ДНК являются обязательными для трансляционных исследований. Ткань из архивного образца ткани или свежая ткань, полученная из центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения.
9. Пациенты, ранее получавшие летрозол или другой ингибитор ароматазы, допускаются, но не более 10 пациентов в каждой когорте.
10. Пациенты, получавшие лучевую терапию, должны были завершить и полностью оправиться от острых последствий лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии и рандомизацией требуется период вымывания не менее 14 дней.
11. У пациенток не должно быть остаточной функции яичников. У женщин, у которых имеется хотя бы один сохраненный яичник, менопауза должна быть подтверждена лабораторно. Женщины, у которых есть функция яичников, имеют право на участие в программе, но должны быть переведены на гормональную супрессию после отрицательного теста на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке или моче.

12. Допустима аномальная функция органа. Тем не менее, пациенты должны иметь:

    1. абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мл
    2. тромбоциты ≥100 000/мл
    3. гемоглобин ≥9 г/дл
    4. предполагаемый клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин, рассчитанный с использованием стандартного для учреждения метода
    5. общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​X ULN
    6. аспартатаминотрансфераза (АСТ/SGOT) и/или аланинаминотрансфераза (ALT/SGPT) ≤3 X ULN
    7. щелочная фосфатаза ≤2,5xВГН (или ≤5,0xВГН при метастазах в печень или кости)

Критерий исключения:

1. Для стадии 1: пациенты, которым платина не подходит, и пациенты, рефрактерные к платине, не допускаются. Для Стадии 2: пациенты с платинорезистентным заболеванием не допускаются. Пациенты, получавшие химиотерапию, должны были выздороветь (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень ≤1) от острых эффектов химиотерапии, за исключением остаточной алопеции или периферической нейропатии степени 2 до рандомизации. Между последней дозой химиотерапии и рандомизацией требуется период вымывания не менее 21 дня (при условии, что пациент не получал лучевую терапию).
2. У пациента ранее было серьезное заболевание (состояния), препятствующее участию в этом исследовании (например, интерстициальное заболевание легких, тяжелая одышка в покое или требующая оксигенотерапии, тяжелая почечная недостаточность (например, расчетный клиренс креатинина <30 мл/мин), обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, ранее существовавшая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит или ранее существовавшее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше).
3. Текущее употребление продуктов питания или лекарств, которые, как известно, являются мощными ингибиторами CYP3A4, препаратов, которые, как известно, являются мощными индукторами CYP3A4 (например, см. раздел «Запрещенные сопутствующие препараты»).
4. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
5. Пациент не мог ранее получать ингибитор циклинзависимой киназы (CDKi).
6. Известный гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
7. Неспособность или нежелание глотать таблетки.
8. Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов (биопсия опухоли не считается серьезной операцией).
9. Активная инфекция, требующая внутривенного (в/в) введения антибиотиков или противогрибковых препаратов, или другое неконтролируемое рецидивирующее заболевание, требующее госпитализации.
10. Любое из следующего: обмороки сердечно-сосудистой этиологии, желудочковые аритмии патологического происхождения (включая, но не ограничиваясь, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков), внезапная остановка сердца.
11. Предшествующая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга.
12. Известные метастазы в головной мозг в анамнезе, которые можно считать активными (скрининговая визуализация головного мозга не требуется, если нет клинического подозрения на метастазы в головной мозг). Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что поражения стабильны (без признаков прогрессирования в течение как минимум 12 недель при визуализации), нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг.
13. Известные нарушения свертывания крови, такие как геморрагический диатез или лечение антикоагулянтами, исключающее внутримышечные инъекции гозерелина (если применимо).
14. Известная или возможная гиперчувствительность к летрозолу или абемациклибу или любому из их вспомогательных веществ.
15. Женщины в пре/перименопаузе с известной гиперчувствительностью к агонистам гонадотропин-рилизинг-гормона.
16. Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
17. Участие в интервенционном исследовании исследуемого лекарственного препарата (ИЛП) или устройства. Пациент получал экспериментальное лечение в рамках клинических испытаний в течение последних 30 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что больше, до рандомизации, или в настоящее время участвует в любом другом типе медицинского исследования (например, медицинское устройство) по оценке спонсор не может быть научно или с медицинской точки зрения совместимым с этим исследованием.