Försök med Panobinostat hos barn med diffust intrinsiskt Pontine Gliom (PBTC-047)

STRATUM 1 - INKLUSIONSKRITERIER

• DIAGNOS - Patienter med progressiv DIPG eller H3K27M+ Thalamic DMG, enligt definitionen av progressiva neurologiska abnormiteter eller försämrad neurologisk status som inte förklaras av orsaker som inte är relaterade till tumörprogression (t. en ökning av den tvådimensionella mätningen, med den minsta sjukdomsmätningen som registrerats sedan diagnosen som referens, ELLER uppkomsten av en ny tumörskada sedan diagnosen.

  • Observera: patienter med en röntgentypisk DIPG, definierad som en tumör med ett pontiniskt epicentrum och diffus involvering av mer än 2/3 av pons, är berättigade utan histologisk bekräftelse.
  • Patienter med pontinska lesioner som inte uppfyller dessa röntgenkriterier kommer att vara berättigade om det finns histologisk bekräftelse av malignt gliom WHO II-IV.
  • Talamic Diffuse Midline Gliom-patienter kommer att vara berättigade om det finns en vävnadsbekräftelse av H3K27M-mutationen genom immunhistokemi eller genom gentestning utförd i ett CLIA-certifierat laboratorium efter utredarens val.
• ÅLDER - Patienterna måste vara ≥ 2 men < 22 år gamla vid tidpunkten för inskrivningen.

• BSA

  • Patienter måste ha en BSA ≥ 0,80 m2 för dos 5 mg/m2.
  • Patienter måste ha en BSA ≥ 0,65 m2 för doser på 10 mg/m2 - 22 mg/m2.
  • Patienter måste ha en BSA ≥ 0,50 m2 för doser på 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
• Förmåga att svälja - Patienten måste kunna svälja kapslar hela.
• PRESTANDA STATUS - Karnofsky Performance Scale (KPS för > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS för ≤ 16 års ålder) bedömd inom 7 dagar efter registrering måste vara ≥ 50 %. Patienter som inte kan gå på grund av neurologiska brister, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.
• TIDIGARE BEHANDLING - Patienterna måste ha fått minst 54 Gy fokal bestrålning under cirka 42 dagar före inskrivningen. Patienter måste ha återhämtat sig från de akuta behandlingsrelaterade toxiciteterna (definierade som < grad 1) av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie.
• MYELOSUPPRESSIV KEMOTERAPI - Patienterna måste ha fått sin sista dos av känd myelosuppressiv anticancerbehandling eller immunterapi minst 21 dagar före inskrivningen (42 dagar om tidigare nitrosourea).

• UNDERSÖKNINGS-/BIOLOGISK AGENT:

  • Biologiskt eller prövningsmedel (antineoplastiskt): Patienten måste ha återhämtat sig från eventuell akut toxicitet som potentiellt är relaterad till medlet och fått sin sista dos av undersökningsmedlet eller det biologiska medlet ≥ 7 dagar före studieregistreringen. (För läkemedel som har kända biverkningar som inträffat mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa, och diskuteras med huvudprövaren.)
  • Monoklonal antikroppsbehandling och medel med känd förlängd halveringstid: Minst tre halveringstider måste ha förflutit före inskrivningen. (Obs: En lista över halveringstiderna för vanliga monoklonala antikroppar finns på PBTC-webbsidan under Generiska formulär och mallar.)

• STRÅLBEHANDLING - Patienter måste ha haft sin sista fraktion av:

  • Kraniospinal bestrålning eller strålning till ≥ 50 % av bäckenet > 3 månader före inskrivning.
  • Fokal bestrålning till den primära platsen > 42 dagar före inskrivning
  • Lokal palliativ bestrålning annan än tidigare bestrålad primär plats (liten hamn) ≥ 14 dagar

• ORGANFUNKTION - Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 000/mm3
  • Trombocyter ≥ 100 000/mm3 (ostödd, definierad som ingen blodplättstransfusion inom 7 dagar och återhämtning från nadir efter transfusion)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (kan få transfusioner)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger institutionell övre normalgräns (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x institutionell övre normalgräns
  • Albumin ≥ 3 g/dl
  • Kalium ≥ LLN
  • Totalt kalcium i serum (korrekt för serumalbumin) eller joniserat kalcium ≥ LLN

  • Serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt nedan. Patienter som inte uppfyller kriterierna nedan men som har en 24-timmars kreatininclearance eller GFR (radioisotop eller iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 är berättigade. Maximalt serumkreatinin för ålder/kön:

    • Ålder 2 till < 6 år: 0,8 mg/dL (man); 0,8 mg/dL (hona)
    • Ålder 6 till < 10 år: 1 mg/dL (man); 1 mg/dL (hona)
    • Ålder 10 till < 13 år: 1,2 mg/dL (man); 1,2 mg/dL (hona)
    • Ålder 13 till < 16 år: 1,5 mg/dL (man); 1,4 mg/dL (hona)
    • Ålder ≥ 16 år: 1,7 mg/dL (man); 1,4 mg/dL (hona)

  • Hjärtfunktion:

    • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ 50 genom gated radionuklidstudie ELLER förkortningsfraktion på ≥ 27 % med ekokardiogram
    • Patienten har inga ventrikulära arytmier förutom benigna prematura ventrikulära kontraktioner.
    • Patienten har ett QTc-intervall < 450 ms.
• TILLVÄXTFAKTORER - Patienter måste vara borta från alla kolonibildande tillväxtfaktorer i minst 7 dagar före inskrivningen (dvs. filgrastim, sargramostim eller erytropoietin). 14 dagar måste ha förflutit om patienter fått PEG-formuleringar.
• FRUKT - Patienterna måste gå med på att undvika grapefrukt eller grapefruktjuice och Sevilla (sura) apelsiner under hela studien.
• GRAVIDITETSSTATUS - Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest.
• FÖREBYGGANDE AV GRAVIDITET - Patienter i fertil eller far till barn måste vara villiga att använda en medicinskt acceptabel form av preventivmedel, som inkluderar abstinens, medan de behandlas i denna studie och i 3 månader efter den sista dosen av panobinostat.
• INFORMERAD SAMTYCKE - Patienten eller föräldern/vårdnadshavaren kan förstå samtycket och är villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke enligt institutionens riktlinjer.

STRATUM 1 - EXKLUSIONSKRITERIER

• FÖREGÅENDE TERAPI

  • Patienter som har haft > 60 Gy total strålning till pons (t.ex. patienter som har fått återbestrålning).
  • Patienter har tidigare haft HDAC, DAC, HSP90-hämmare för behandling av deras DIPG.
  • Patienter har haft valproinsyra inom 28 dagar före inskrivningen.
  • Patienter har tidigare genomgått benmärgstransplantation.
• NEUROLOGISK STATUS - Patienter har en betydande akut försämring av neurologisk status 72 timmar före inskrivning, enligt den behandlande läkarens uppfattning.

• GASTROINTESTINAL

  • Patienter har nedsatt GI-funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av panobinostat; till exempel svår inflammatorisk tarmsjukdom.
  • Patienter har diarré > CTCAE grad 2.
• SYSTEMISK SJUKDOM - Patienter har någon kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner), som enligt utredarens åsikt skulle äventyra patientens förmåga att tolerera protokollbehandling eller utsätta dem för ytterligare risk för toxicitet eller skulle störa studieprocedurerna eller resultaten.
• ANNAN Malignitet - Patienter har tidigare haft någon annan malignitet.
• TRANSFUSIONER - Patienter är kända för att vara motståndskraftiga mot röda blodkroppar eller blodplättstransfusioner.

• SAMTIDIGT TERAPI

  • Patienter som får någon annan cancerbehandling eller läkemedelsbehandling
  • Patienter som måste få någon medicin som kan förlänga QTc-intervallet. Se Protokoll Bilaga B: Läkemedel som kan orsaka QTc-förlängning.
• AMNING - Kvinnlig patient ammar.
• OFÖJLIGHET ATT DELTA - Patienter som enligt utredarens åsikt är ovilliga eller oförmögna att återvända för nödvändiga uppföljningsbesök eller få uppföljningsstudier som krävs för att bedöma toxicitet för terapi eller för att följa läkemedelsadministrationsplanen, andra studieprocedurer och studien restriktioner

STRATUM 2 - INKLUSIONSKRITERIER

• DIAGNOS - Patienter med DIPG som ännu inte har utvecklats enligt kliniska eller radiografiska kriterier.

  • Observera: patienter med en röntgentypisk DIPG, definierad som en tumör med ett pontiniskt epicentrum och diffus involvering av mer än 2/3 av pons, är berättigade utan histologisk bekräftelse.
  • Patienter med pontinska lesioner som inte uppfyller dessa röntgenkriterier kommer att vara berättigade om det finns histologisk bekräftelse av malignt gliom WHO II-IV.
• ÅLDER - Patienterna måste vara ≥ 2 men < 22 år gamla vid tidpunkten för inskrivningen.
• BSA Patienter måste ha en BSA ≥ 0,80 m2 för dos 5 mg/m2. Patienter måste ha en BSA ≥ 0,65 m2 för doser på 10 mg/m2 - 22 mg/m2. Patienter måste ha en BSA ≥ 0,50 m2 för doser på 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
• Förmåga att svälja - Patienten måste kunna svälja kapslar hela.
• PRESTANDA STATUS - Karnofsky Performance Scale (KPS för > 16 år) eller Lansky Performance Score (LPS för ≤ 16 års ålder) bedömd inom 7 dagar efter registrering måste vara ≥ 50 %. Patienter som inte kan gå på grund av neurologiska brister, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

• TIDIGARE BEHANDLING - Patienterna måste ha fått minst 54 Gy fokal bestrålning under cirka 42 dagar före inskrivningen. Patienter får inte ha fått någon annan tidigare behandling för behandling av sin CNS-malignitet förutom standardstrålbehandling.

  o Patienter måste ha återhämtat sig från de akuta behandlingsrelaterade toxiciteterna (definierade som < grad 1) av strålbehandling innan de går in i denna studie.

• STRÅLBEHANDLING - Patienterna måste ha fått sin sista fraktion av fokal bestrålning till det primära stället > 14 dagar före inskrivningen. Patienter får inte ha fått lokal palliativ bestrålning eller kraniospinal bestrålning.

• ORGANFUNKTION - Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 000/mm3
  • Trombocyter ≥ 100 000/mm3 (ostödd, definierad som ingen blodplättstransfusion inom 7 dagar och återhämtning från nadir efter transfusion)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (kan få transfusioner)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger institutionell övre normalgräns (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x institutionell övre normalgräns
  • Albumin ≥ 3 g/dl
  • Kalium ≥ LLN
  • Totalt kalcium i serum (korrekt för serumalbumin) eller joniserat kalcium ≥ LLN

  • Serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt nedan. Patienter som inte uppfyller kriterierna i Tabell 9 men som har en 24-timmars kreatininclearance eller GFR (radioisotop eller iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 är berättigade.

    • Ålder 2 till < 6 år: 0,8 mg/dL (man); 0,8 mg/dL (hona)
    • Ålder 6 till < 10 år: 1 mg/dL (man); 1 mg/dL (hona)
    • Ålder 10 till < 13 år: 1,2 mg/dL (man); 1,2 mg/dL (hona)
    • Ålder 13 till < 16 år: 1,5 mg/dL (man); 1,4 mg/dL (hona)
    • Ålder ≥ 16 år: 1,7 mg/dL (man); 1,4 mg/dL (hona)

• HJÄRTFUNKTION:

  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ 50 genom gated radionuklidstudie ELLER förkortningsfraktion på ≥ 27 % med ekokardiogram
  • Patienten har inga ventrikulära arytmier förutom benigna prematura ventrikulära kontraktioner.
  • Patienten har ett QTc-intervall < 450 ms.
• TILLVÄXTFAKTORER - Patienter måste vara borta från alla kolonibildande tillväxtfaktorer i minst 7 dagar före inskrivningen (dvs. filgrastim, sargramostim eller erytropoietin). 14 dagar måste ha förflutit om patienter fått PEG-formuleringar.
• FRUKT - Patienterna måste gå med på att undvika grapefrukt eller grapefruktjuice och Sevilla (sura) apelsiner under hela studien.
• GRAVIDITETSSTATUS - Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest.
• GRAVIDITETSSTATUS - Patienter i fertil eller far till barn måste vara villiga att använda en medicinskt acceptabel form av preventivmedel, som inkluderar abstinens, medan de behandlas i denna studie och i 3 månader efter den sista dosen av panobinostat.
• INFORMERAD SAMTYCKE - Patienten eller föräldern/vårdnadshavaren kan förstå samtycket och är villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke enligt institutionens riktlinjer.

STRATUM 2 - EXKLUSIONSKRITERIER

• TIDIGARE BEHANDLING - Patienter som har haft > 60 Gy total strålning mot pons eller thalamus (t.ex. patienter som har fått återbestrålning)
• NEUROLOGISK STATUS - Patienter har en betydande akut försämring av neurologisk status 72 timmar före inskrivning, enligt den behandlande läkarens uppfattning.

• GASTROINTESTINAL

  • Patienter har nedsatt GI-funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av panobinostat; till exempel svår inflammatorisk tarmsjukdom.
  • Patienter har diarré > CTCAE grad 2.
• SYSTEMISK SJUKDOM - Patienter har någon kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner), som enligt utredarens åsikt skulle äventyra patientens förmåga att tolerera protokollbehandling eller utsätta dem för ytterligare risk för toxicitet eller skulle störa studieprocedurerna eller resultaten.
• ANNAN Malignitet - Patienter har tidigare haft någon annan malignitet.
• TRANSFUSIONER - Patienter är kända för att vara motståndskraftiga mot röda blodkroppar eller blodplättstransfusioner.

• SAMTIDIGT TERAPI

  • Patienter som får någon annan cancerbehandling eller läkemedelsbehandling
  • Patienter som måste få någon medicin som kan förlänga QTc-intervallet. Se bilaga B: Läkemedel som kan orsaka QTc-förlängning.
• AMNING - Kvinnlig patient ammar.
• OFÖJLIGHET ATT DELTA - Patienter som enligt utredarens åsikt är ovilliga eller oförmögna att återvända för nödvändiga uppföljningsbesök eller få uppföljningsstudier som krävs för att bedöma toxicitet för terapi eller för att följa läkemedelsadministrationsplanen, andra studieprocedurer och studien restriktioner