Studie av AR-67 (tidigare DB-67) hos vuxna patienter med refraktära eller metastatiska solida maligniteter

Översikt över studien:

Kamptoteciner är en potent klass av anticancerläkemedel som hämmar DNA-topoisomeras I. Topotekan och irinotekan är två FDA-godkända andra generationens kongener som för närvarande används kliniskt och har ett aktivitetsspektrum som inkluderar kolorektal, äggstockscancer och lungcancer. Tyvärr hämmas dessa läkemedel av en labil a-hydroxi-5-laktonfarmakofor, som hydrolyserar för att ge den inaktiva karboxylatformen av läkemedlet.

AR-67 (tidigare DB-67) (7-t-butyldimetylsilyl-10-hydroxikamptotecin) är en tredje generationens analog konstruerad för att vara blodstabil och mycket potent. Dess förbättrade stabilitet är resultatet av två faktorer: (1) AR-67 (tidigare DB-67) är mycket lipofilt, uppdelas i lipiddubbelskikt, vilket skyddar det från hydrolys i den vattenhaltiga miljön i blodomloppet, och (2) 10-hydroxi. Läkemedlets funktionalitet eliminerar effektivt interaktionerna av karboxylatläkemedelsformen med hög affinitet med albumin, vilket tidigare har visat sig minska nivåerna av de aktiva laktonarterna i cirkulationen.

På grundval av dess stabilitet och aktivitet valdes AR-67 (tidigare DB-67) ut av National Cancer Institute (NCI) för utveckling i den första cykeln av programmet Rapid Access to Intervention Development (RAID). Data från cykel I, såväl som oberoende data från samarbeten, avslöjade imponerande in vitro och in vivo antitumöraktivitet, särskilt i ett intrakraniellt gliommodellsystem. Genom det fortsatta stödet från RAID-programmet har läkemedlet studerats omfattande på möss, råttor och beaglehundar och den prekliniska MTD har fastställts. Efter omfattande undersökningar av olika formuleringar har en Cremophor:etanolförening identifierats som den mest lämpliga för fas I-studien på människor och läkemedelsprodukten av GMP-kvalitet har förfinats och färdigställts. Detta protokoll beskriver den inledande fas I-studien på människor med AR-67 (tidigare DB-67).

Primär slutpunkt:

• Att uppskatta MTD och beskriva DLT för intravenös AR-67 (tidigare DB-67) administrerad en gång dagligen i 5 dagar var 21:e dag till vuxna med återkommande eller refraktära solida tumörer där standardterapier inte är effektiva.

Sekundära slutpunkter:

• Att karakterisera plasmafarmakokinetiken för AR-67 (tidigare DB-67) och dess metaboliter efter intravenös administrering.
• Att utforska de farmakogenetiska effekterna av polymorfismer i läkemedelsmetabolism och transport medierad av leverenzymer respektive genom utflöde eller upptagsproteiner, och relatera dessa polymorfismer till AR-67 (tidigare DB-67) farmakokinetik och toxicitet.