Sirolimus för autoimmuna sjukdomar i blodkroppar

Patienter med autoimmun förstörelse av hematopoetiska celler har ofta svår och försvagande sjukdom som kräver aggressiv och frekvent medicinsk behandling. Dessa patienter behandlas ofta med ospecifika immunsuppressiva läkemedel med begränsad effekt och ogynnsamma biverkningsprofiler. Vi har undersökt användningen av ett immunsuppressivt och anticancermedel, sirolimus, hos patienter med ett autoimmunt cytopenisyndrom: autoimmun lymfoproliferativt syndrom (ALPS). ALPS är en primär immunbrist som orsakas av mutationer i Fas apoptotiska väg, vilket leder till onormal lymfocytöverlevnad. Kliniska manifestationer hos patienter med ALPS inkluderar typiskt autoimmuna cytopenier, lymfadenopati, hepatosplenomegali och en benägenhet att utveckla sekundära maligniteter. Hittills har vi hittat utmärkta resultat även om det totala antalet behandlade patienter är litet.

Sirolimus är en signaltransduktionshämmare med en tolererbar biverkningsprofil. Sirolimus har två egenskaper som gör det till ett attraktivt medel för att behandla patienter med autoimmuna cytopenisyndrom, inklusive ALPS. För det första inducerar sirolimus apoptos i normala och onormala vita blodkroppar, den celltyp som är oreglerad hos patienter med autoimmun sjukdom. Dessutom ökar sirolimus en undergrupp av T-celler som kallas Regulatory T-celler (Tregs). Tregs är en cellpopulation utformad för att undertrycka immunsystemet och kontrollera autoimmunitet. Dessa kombinerade egenskaper gör sirolimus unik jämfört med andra immunsuppressiva medel. Det finns gott om prekliniska och kliniska data som visar att sirolimus är effektivt hos patienter med autoimmunitet. Följaktligen antar vi att sirolimus är en säker och effektiv medicin för patienter med autoimmun förstörelse av blodkroppar.

Vi planerar att bekräfta våra hypoteser genom att utföra en pilotserie på barn med autoimmuna cytopenier som antingen är refraktära mot standardterapi eller har betydande toxicitet från standardbehandlingar. Vårt primära mål är att definiera toxiciteterna vid administrering av oral sirolimus hos barn med autoimmuna cytopenier. Våra sekundära mål är att utvärdera effekten av sirolimus hos barn med autoimmuna cytopenier, att bestämma dalnivåerna av sirolimus när de används hos dessa patienter, och att utvärdera effekterna av sirolimus på intracellulära mål för däggdjursmålet för rapamycin (mTOR). Vi avser att registrera 50 barn med autoimmuna cytopenier och behandla under en 6-månadersperiod, men om vi finner att sirolimus är effektivt, räknar vi med att dessa barn kommer att fortsätta att ta sirolimus under en längre tid. Vi förväntar oss att resultaten av detta arbete kommer att fastställa att sirolimus är ett effektivt och väl tolererat läkemedel och kommer att leda direkt till en större nationell fas II klinisk prövning.