Dantrolen för behandling av hypertermi vid subaraknoidal blödning (SAH) (DTH1)

Bakgrund:

Feberepisoder förekommer hos mer än 50 % av patienterna som är inlagda på intensivvårdsavdelningen för subaraknoidal blödning, infektion i centrala nervsystemet, kontroll av anfall, hemorragisk stroke och sluten huvudskada trots antibiotika- och febernedsättande terapi.

Den exakta mekanismen för hypertermi-inducerad hjärnskada är inte känd; olika processer kan dock vara inblandade. Till exempel kan hypertermi öka frisättningen av excitatoriska neurotransmittorer eller utlösa en riklig mängd fria syreradikaler. Hypertermi kan också förvärra störningar av blod-hjärnbarriären, försämra cytoskelettproteolysen och/eller förstärka inhiberingen av enzymatiska proteinkinaser, vilket i sin tur skulle försämra återhämtningen av energimetabolismen. Antipyretika är effektiva för konventionell feber, men mindre användbara för olika centrala hypertermisyndrom, särskilt de som är ett resultat av stroke, SAH och huvudskador. Även aggressiv kylning är vanligtvis otillräcklig hos patienter med feber eftersom den inte kan övervinna den höga ämnesomsättningen hos dessa patienter. Likaså motverkas fysisk kylning av att de termoregulatoriska försvaren aktiveras för att upprätthålla hypertermi. Hos icke-sederade individer ökar aktiv kylning metabol stress utan att sänka kärntemperaturen alls. Hittills är behandling av centralt medierad hypertermi otillfredsställande.

Dantrolene har funnits tillgänglig sedan 1975 som en specifik behandling för akuta maligna hypertermikriser. Dantrolen används dock alltmer för akutbehandling av livshotande hypertermi som inte svarar på konventionella behandlingar. Läkemedlet har till exempel använts med viss framgång för akut behandling av livshotande hypertermi till följd av malignt neuroleptikasyndrom och hypertermi i samband med överdoser av olika läkemedel. Det har också använts för behandling av olika andra typer av hypertermi.

Effekten i dessa fall verkar vara baserad på en icke-specifik verkan av läkemedlet; men i den mån dantrolen är effektivt måste dess verkan överensstämma med termodynamikens lagar. Dantrolen måste därför minska den metaboliska värmeproduktionen, öka den systemiska värmeförlusten eller ändra den normala värmefördelningen i kroppen. Med andra ord måste dantrolen vända den onormala (eller ineffektiva) termoregulatoriska kontrollen som initierar de hypertermiska kriserna.

Artikel:

Vi föreslår att testa hypotesen att dantrolen kommer att minska centralt medierad feber hos patienter efter subaraknoidal blödning. Specifikt kommer vi att testa hypotesen att dantrolen minskar omfattningen och varaktigheten av hypertermi.

Studien kommer att begränsas till neurokirurgiska patienter med ihållande feber (≥38ºC i mer än en timme) utan identifierbar smittsam orsak efter subaraknoidal blödning i åldern 18 till 80 år. Det kommer inte att finnas någon begränsning av inskrivningen när det gäller patienter som andas spontant eller är respiratorberoende.