Patogenes av primär ciliär dyskinesi (PCD) lungsjukdom

En nyckelkomponent i lungförsvaret är effektiviteten av mucociliär clearance (MCC).

Primär ciliär dyskinesi (PCD) är en mänsklig genetisk sjukdom med defekt MCC. Detta pågående projekt är utformat för att identifiera ytterligare sjukdomsorsakande mutationer i PCD, och korrelera de molekylära etiologierna med den ciliära fenotypen (ultrastruktur, vågform och slagfrekvens). Vi har nyligen visat att det normala mänskliga cilium har en distinkt vågform, d.v.s. slag i planet med definierade krökningar och amplituder för det effektiva (framåt) och återhämtningsslaget. Vi antar att diskreta uppsättningar av gener bidrar till strukturen och funktionen hos den ciliära yttre dyneinarmen (ODA), den inre dyneinarmen (IDA), och centralparet (CP) och radiella ekerkomplexet (CP/RS), och att vi kan identifiera nya genetiska mutationer i olika strukturella komponenter i cilium som kommer att ha olika effekter på ciliär ultrastruktur, vågform och slagfrekvens. Viktigt är att vi nu kan identifiera patienter med PCD som inte har kännetecknande diagnostiska ultrastrukturella defekter, baserat på distinkta kliniska fenotyper (inklusive situs inversus), låg eller borderline nasal NO-produktion och onormal ciliär motilitet. Identifiering av PCD-patienter med normal ciliär ultrastruktur (~16 % av PCD-patienter vid UNC) ger möjlighet att upptäcka mutationer i gener som orsakar funktionella, men inte ultrastrukturella, defekter (som DNAH11), och att korrelera dessa mutationer med ciliära vågformsavvikelser . Under de senaste 4 åren har vi gjort stora framsteg när det gäller att identifiera mutationer i 2 gener (DNAI1 och DNAH5) som orsakar ~60% av ODA-defekter i PCD och ~35% av PCD totalt. Vi kommer att utöka vårt sökande efter sjukdomsorsakande mutationer i PCD, med hjälp av flera olika tillvägagångssätt, inklusive studier av ytterligare kandidatgener, (styrda av ultrastruktur), plus insikter från ciliär proteomik och familjebaserade studier. Sammantaget kommer dessa studier att ge nya insikter om förhållandet mellan mutationer i specifika gener och ciliära ultrastrukturella och funktionella defekter. Dessa studier kommer inte bara att avsevärt förbättra vår förmåga att diagnostisera PCD, utan kommer också att leda till upptäckten av "mildare" genetiska mutationer associerade med normal ciliär ultrastruktur, och sannolikt en viss kvarvarande ciliär funktion. I slutändan kommer detta att möjliggöra framtida studier av rollen av partiell förlust av ciliär funktion i predispositionen för vanligare luftvägssjukdomar, såsom kronisk bronkit och kronisk obstruktiv lungsjukdom.