Genetik för det tidiga och sena svaret på allergenutmaning

Individer med astmatisk och/eller allergisk rinit ('hösnuva') svarar olika, men reproducerbart, på allergenutmaning. Vissa individer utvecklar ett isolerat tidigt svar medan andra också utvecklar ett sent svar. Hos astmatiska individer representerar luftvägsförträngning den tidiga fasen av det astmatiska svaret på luftvägsutmaning; tidig fasdebut kan upptäckas inom tio minuter efter inandning av allergen, når ett maximum inom trettio minuter och försvinner vanligtvis inom tre timmar. Hos 50-60 % av vuxna allergiska astmatiker följs det tidiga svaret av det sena astmatiska svaret, som vanligtvis startar mellan tre och fyra timmar efter allergeninhalationsprovokation, och kännetecknas av cellulär inflammation i luftvägarna, ökad lungvävnadspermeabilitet, och slemsekretion. Således är ungefär hälften av allergiska astmatiska patienter "dual responders" (utvecklar både en tidig och sen fas respons efter allergeninhalationsprovokation), 30-40% av allergiska astmatiska vuxna utvecklar ett "isolerat tidigt svar" och <10% vuxna visar ett "isolerat sent svar". Hos en given individ är svarsmönstret i allmänhet konsekvent. Hos individer med allergisk rinit som utsätts för miljöexponering för pollen, finns det ekvivalenta skillnader i andelen individer som genomgår isolerade tidig- eller dubbelfas-nasala reaktioner, med dessa svar mätta med kliniska slutpunkter såsom vanliga symptom på allergisk rinit ("hösnuva"). .

Den roll som ärftlig genetisk variation kan spela i dessa olika tidiga och sena svar har hittills varit outforskad. Men nya experimentella data i musmodeller ger starka bevis för att genetik kan spela en viktig roll. När en specifik intracellulär väg störs av specifika musgen-knockouts, leder detta till hämning av ett sent svar på allergenutmaning, samtidigt som det tidiga svaret bibehålls. Vägen är känd som Bcl10/Malt1-vägen, och den svarar normalt på allergenexponering genom att aktivera uttrycket av gener som kodar för pro-inflammatoriska proteiner. Kopplingen av det sena svaret från det tidiga svaret antyder en möjlighet att genetisk variation i gener involverade i den mänskliga Bcl10/Malt1-vägen kan påverka arten av det allergiska svaret hos människor. Vi kommer att undersöka om det finns en genetisk grund för varför vissa individer utvecklar ett isolerat tidigfassvar efter allergenutmaning medan andra individer utvecklar tidig- och senfassvar (dual respons).

Vi kommer att rekrytera mänskliga allergiska försökspersoner som genomgår experimentellt kontrollerade allergenutmaningar. De specifika luftvägssvaren hos dessa individer kommer att mätas noggrant och exakt, och blodprover kommer att samlas in strax före och två timmar efter allergenutmaningen. På grund av det unika hos våra kohorter för nya genetiska studier, är det logiskt att vi initialt bör genomföra hypotesgenererande experiment. Sådana experiment kommer att involvera bestämning av differentiella förändringar i genomomfattande genuttryck i vita blodkroppar och förändringar i protein- och lipidsammansättningen i blodplasman, efter utmaning jämfört med före utmaning. Vi kommer sedan att formulera och testa hypoteser baserat på resultaten från dessa initiala studier, såväl som den specifika följande hypotesen: ärftlig genetisk variation inom Bcl10/Malt1-vägen påverkar den allergiska reaktionen i tidig och sen fas på allergenutmaning.

Trots ett enormt intresse är skillnaderna mellan vägarna som leder till det dubbla svaret och de som leder till det isolerade tidiga svaret inte helt förstått. Att förstå dessa skillnader är viktigt för att utvärdera allergiska sjukdomar som astma och allergisk rinit. I motsats till det mer övergående isolerade tidiga svaret är utvecklingen av det sena svaret associerat med de kännetecknande inflammatoriska egenskaperna hos kronisk allergisk sjukdom. De kombinerade kohorterna representerar en unik resurs för studien av ett grundläggande fysiologiskt svar vid allergi, och kommer att ge genetisk insikt i nya vägar för farmakologisk inriktning vid behandling av kronisk astma och allergisk rinit.