Neuroutvecklingsresultat efter misstänkt eller bevisad sepsis: Sekundär analys av INIS-försöksdatabas

Bakgrund Neonatal sepsis är en viktig bestämningsfaktor för negativa neuroutvecklingsresultat [Adams-Chapman 2006, Stoll 2004]. En färsk metaanalys uppskattade att neonatal sepsis mer än fördubblade risken för negativa neuroutvecklingsresultat hos spädbarn med mycket låg födelsevikt (OR 2,09 [95%CI 1,65-2,65]), inklusive cerebral pares (OR 2,09 [95%CI 1,78-2,45]).[Alshaikh 2013] När ett barn med tecken som tyder på sepsis är det vanligt att påbörja intravenös antibiotikabehandling så snart som möjligt efter att odlingar från blod och relevanta ytterligare platser har erhållits. Kulturer förblir dock negativa i en viktig undergrupp av spädbarn som behandlas för sepsis, trots övertygande kliniska och/eller laboratoriemässiga tecken på sepsis. Även om det finns vissa bevis som tyder på att långsiktiga utfall efter neonatal sepsis kan skilja sig åt beroende på om diagnosen bekräftades av odling eller inte, [Stoll 2004, Schlapbach 2011] enligt forskarnas bästa kunskap en direkt jämförelse mellan dessa grupper har aldrig gjorts. Större förståelse för inverkan av kulturpositivitet på långsiktiga resultat vid klinisk neonatal sepsis är väsentlig för att bättre informera föräldrar om framtidsutsikterna för deras barn och för att vägleda patientuppföljning.

Syfte Undersöka skillnader i neuroutvecklingsresultat två år efter neonatal sepsis beroende på om diagnosen bekräftades genom odling eller inte.

Forskningsfrågor Primär Är neuroutvecklingsutfall efter två år olika mellan spädbarn med misstänkt kontra kulturbeprövad sepsis? Sekundärt Skiljer sig neuroutvecklingsutfall efter två år mellan spädbarn med misstänkt kontra odlingsbeprövad sepsis när man beaktar den underliggande patogenen?

Design Sekundär kohortanalys av alla spädbarn som ingår i International Neonatal Immunotherapy Study (INIS) randomiserade kontrollerade studie (RCT).[INIS Study Collaborative Group 2008]

Studiepopulation Studiepopulationen består av alla spädbarn som ingår i INIS-studien. INIS-studien var en RCT av intravenöst immunglobulin (två infusioner av 500 mg/kg kroppsvikt polyvalent IgG) jämfört med placebo vid behandling av misstänkt eller påvisad neonatal sepsis.[INIS Study Collaborative Group 2008] 3493 spädbarn inkluderades från 113 sjukhus i nio länder.[INIS Samarbetsgrupp 2011] Det fanns ingen skillnad mellan behandlingsgrupperna i det primära resultatet av dödsfall eller allvarlig funktionsnedsättning vid två års ålder (RR 1,00 [95 %CI 0,92-1,08]), eller i något av de sekundära resultaten. Inte heller påvisades en effekt av immunglobulin i någon av de förspecificerade undergruppsanalyserna. Eftersom interventionen som studerades inte hade någon inverkan på något av resultaten, är sekundära observationsanalyser inom datasetet möjliga.

Exponering För de primära analyserna kommer två grupper av spädbarn med neonatal sepsis att övervägas: de med påvisad sepsis och de med misstänkt sepsis. Sepsis kommer att anses bevisad när patogena organismer (dvs. bakterier eller svampar) odlades från blod och/eller cerebrospinalvätska. Alla spädbarn med klinisk neonatal sepsis hos vilka kulturerna förblev negativa anses ha misstänkt sepsis. I en sekundär analys kommer neuroutvecklingsresultat hos spädbarn med påvisad sepsis att jämföras med de med misstänkt sepsis enligt orsaksorganismen grupperade enligt följande: koagulasnegativa stafylokocker (CONS); andra grampositiva bakterier; Gram-negativa bakterier; svampar. Spädbarn kommer att klassificeras enligt sepsisepisoden vid tidpunkten för inkludering i INIS-spåret. Effekten av eventuella ytterligare episoder av sepsis kommer att undersökas i känslighetsanalyser (se nedan).

Resultat Det primära resultatet av intresse är dödsfall eller allvarlig funktionsnedsättning vid två års ålder. Sekundära utfall (alla vid två års ålder) inkluderar: död; handikapp; och komponenter av funktionshinder: neuromotorisk funktionsnedsättning; funktionshinder på grund av anfall; hörselnedsättning; synnedsättning; kommunikativ funktionsnedsättning; kognitiv funktionsnedsättning. Alla typer av funktionshinder kategoriseras i större/icke större/ingen funktionsnedsättning. Utredarna använde två frågeformulär; Health Status Questionnaire (HSQ) fylldes i av en barnläkare och Parent Questionnaire (PQ) fylldes i av en förälder eller vårdare. Ett tredje frågeformulär, Short Health Status Questionnaire (SHSQ), utvecklades av projektledningsgruppen för att fånga det primära resultatet för svåra att hitta barn. Dessa frågeformulär skickades till allmänläkare eller hälsobesökare.

Funktionsnedsättningsklassificeringen för varje domän (med undantag för den kognitiva domänen) beräknades från svaren på frågor om HSQ eller PQ [se INIS Collaborative Group 2011 (onlinetillägg) för mer detaljer]. Om ett frågeformulär saknades använde beräkningen endast svaret på det andra frågeformuläret. Om domänklassificeringen var okänd och en SHSQ hade mottagits användes klassificeringen från det frågeformuläret endast för den domänen. Kognitiv funktion utvärderades i INIS av föräldrar med hjälp av det reviderade frågeformuläret Parent Report of Children's Abilities (PARCA-R1 [Saudino 1998]), som beskrivits tidigare [INIS Collaborative Group 2011 (onlinetillägg)].

Analyser Följande egenskaper kommer att jämföras mellan bebisar med bevisad och misstänkt sepsis i tabellform: baslinjekarakteristika, kliniska egenskaper vid presentation med sepsis, neonatalt utfall vid utskrivning; resultat efter två år. Primära och sekundära utfall efter två år kommer att jämföras mellan de två grupperna i univariabla analyser med Chi-kvadrattest. Multivariabel justering för potentiella confounders kring födseln och vid presentation med sepsis (inklusive land och INIS studieläkemedel) kommer att utföras med hjälp av separata logistiska regressionsmodeller för varje utfall. De logistiska regressionsmodellerna kommer att betraktas som de primära analyserna. Separata modeller kommer att konstrueras för större funktionshinder och för eventuella funktionshinder (stor+icke-stor).

Undergruppsanalyser Två uppsättningar av undergruppsanalyser kommer att genomföras. För det första, med tanke på skillnaden i etiologi mellan tidig debut (<72 timmar efter födseln) sepsis och sen debut (>=72 timmar efter födseln) sepsis, kommer data att analyseras på nytt beroende på om sepsisepisoden var tidig eller sen debut.

För det andra, eftersom graviditetsåldern är en nyckelbestämmande för negativt neuroutvecklingsresultat, kommer utredarna att genomföra en subgruppsanalys för att undersöka effekten av bevisad kontra misstänkt sepsis på neuroutvecklingsresultat beroende på om graviditetsåldern vid födseln var < eller ≥ 30 veckor.

Känslighetsanalyser Det saknas värden för ett antal kovariater som ska inkluderas i multivariabeljusteringen. Som standard kommer logistisk regressionsanalys att baseras på spädbarn med fullständiga data endast om alla variabler i modellen. Utredarna kommer således att genomföra en känslighetsanalys efter multipel imputering av saknade data på alla kovariater som ingår i den primära modellen, skapa och analysera fem unika datamängder.

För den primära analysen av denna studie kommer endast den neonatala sepsisepisoden vid presentationen (dvs. vid inkludering i INIS-studien) att övervägas för att klassificera spädbarn som misstänkta eller bevisade sepsis. En viktig undergrupp av spädbarn upplevde dock ytterligare en eller flera episoder av sepsis efter inkludering i studien, vilket kan påverka resultaten beroende på om dessa var kulturbevisade eller inte. Utredarna kommer därför att genomföra två ytterligare känslighetsanalyser för att bedöma effekten av efterföljande episoder av sepsis på skillnaden i neuroutvecklingsresultat beroende på om bevisad sepsis var närvarande eller inte. I en första känslighetsanalys kommer forskarna att utesluta från kohorten alla spädbarn i vilka ytterligare episoder av neonatal sepsis förekom efter den första presentationen med sepsis. Detta kommer att underlätta en rättvis jämförelse av spädbarn med enstaka episoder av bevisad kontra misstänkt sepsis. I en andra känslighetsanalys av hela kohorten kommer utredarna att omklassificera som bevisad sepsis alla bebisar märkta som misstänkt sepsis baserat på den första presentationen, i vilka efterföljande episoder av påvisad sepsis förekom. Utredarna kommer sedan att jämföra neuroutvecklingsresultat beroende på om bevisad sepsis var närvarande eller inte vid någon tidpunkt under den första sjukhusinläggningen.

Urvalsstorlek Provstorleken för kohorten baseras på den ursprungliga RCT-designen.[INIS Studie Collaborative Group 2008, INIS Collaborative Group 2011] För syftet med denna sekundära analys kan kohorten därför betraktas som ett bekvämlighetsurval. Så vitt utredarna vet är denna kohort den näst största för att utvärdera neuroutvecklingsresultat efter neonatal sepsis.[Alshaikh 2013] I multivariata analyser av 6093 spädbarn med extremt låg födelsevikt (ELBW) från National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) kohort som följdes upp vid två års ålder, kunde Stoll och kollegor påvisa kliniskt relevanta skillnader (ELLER ≥1,3) i viktiga neuroutvecklingsresultat mellan oinfekterade spädbarn och olika kategorier av spädbarn med neonatal sepsis med statistisk signifikans.[Stoll 2004] Detsamma stod för deras undergruppsanalyser enligt orsakande organism.[Stoll 2004] I mycket mindre studier har andra också visat statistiskt signifikant inverkan av neonatal sepsis på neuroutvecklingsresultat, som har granskats på annat håll.[Alshaikh 2013] Utredarna förväntar sig därför att INIS-kohorten har tillräcklig kraft för att upptäcka kliniskt relevanta skillnader (OR ≥1,3) i neuroutvecklingsresultat mellan VLBW-spädbarn med misstänkt kontra bevisad neonatal sepsis.

Etiska överväganden Den ursprungliga RCT:n godkändes av de nationella och lokala etiska kommittéerna på varje deltagande sjukhus. Anonymiserade data användes för denna sekundära analys. Enligt brittiska och holländska bestämmelser krävs ingen formell etisk bedömning för sekundära analyser av anonymiserad data.

Spridningsresultat kommer att rapporteras i ett manuskript som ska skickas in för publicering med en ledande medicinsk tidskrift inom ett lämpligt område (dvs. pediatrik, infektion/immunologi, neurologi), och kan presenteras vid internationella kliniska möten och forskningsmöten.