Omvända transkriptashämmare i AGS (RTIs in AGS)

AGS är en genetiskt heterogen sjukdom som är ett resultat av mutationer i någon av generna som kodar för det 3-primära reparationsexonukleaset TREX1 (AGS1), de tre icke-alleliska komponenterna i RNASEH2-endonukleaskomplexet (AGS2, 3 och 4), Sam-domänen och HD-domän som innehåller protein (SAMHD1; AGS5) som fungerar som ett deoxinukleosidtrifosfattrifosfohydrolas, det dubbelsträngade RNA-redigeringsenzymet ADAR1 eller den cytosoliska dsRNA-sensorn IFIH1. Det antas att AGS1-6 är involverade i att begränsa ackumuleringen av intracellulära nukleinsyraarter, ett misslyckande i vilken process resulterar i att ett medfödd immunsvar utlöses som mer normalt induceras av virala nukleinsyror. Det vill säga, i frånvaro av AGS-relaterad proteinaktivitet, ackumuleras endogena nukleinsyror och upplevs som virala eller "icke-själv", vilket leder till induktion av ett interferon (IFN) alfa-medierat immunsvar och produktion av antikroppar mot sig själv. nukleinsyror. AGS är associerat med ökade nivåer av interferon alfa i cerebrospinalvätskan (CSF) och serum. Tillgängliga data tyder på att AGS kan behandlas med (särskilda) omvända transkriptashämmare (vilka föreningar kan potentiellt störa både exogen retroviral och endogen retroelementcykling). Inget systematiskt tillvägagångssätt för behandling av AGS har undersökts. Utredarnas hypotes är att omvänt transkriptashämmare också kommer att hämma den omvända transkriptionen av endogena retroelement som anses vara ansvariga för att initiera den vävnadsskada som ses i AGS. Följaktligen, för syftet med utredarnas pilotstudie, skulle det vara idealiskt att bedöma effekterna av terapi genom att övervaka en reaktiv biomarkör.

Detta är en enkelcenter, öppen, enarmsfas II-studie på barn med AGS. Denna studiedesign är motiverad eftersom inga data finns tillgängliga om antiretrovirala läkemedels effekt hos barn med AGS. Dessutom är denna studie det första steget innan en fas III-studie av läkemedelseffekt.

Utredarna föreslår en klinisk pilotprövning av utvalda omvänt transkriptashämmare i AGS-patienter, med den specifika slutpunkten att bedöma effekten av behandlingen på den sjukdomsassocierade interferonsignaturen. Utredarna föreslår att man ska utvärdera säkerheten av kombinationsterapi som omfattar de tre nukleosidanaloga omvända transkriptashämmarna (NRTI) zidovudin (AZT), lamivudin (3TC), abakavir (ABC) hos patienter med AGS under en behandlingsperiod på 52 veckor. Inklusionsperioden är 12 månader. Patienter kan inte delta i en biomedicinsk prövning av ett annat läkemedel under 18 månaders uppföljning (12 månaders behandlingsperiod plus 6 månader efter behandlingsperioden).

Totalt sex besök (inklusive ett sista besök) är schemalagda för denna studie under en period av 18 månader (M1, M3, M6, M9, M12, M18) för alla patienter.

Läkemedel kommer att delas ut för medicinering hemma, i vanliga doser som rekommenderas vid HIV-infektion. Försökspersoner kommer att doseras enligt franska riktlinjer. Doseringen kommer att ses över vid varje studiebesök mot aktuell vikt och ändras vid behov i enlighet med franska doseringsriktlinjer.