Utvärdering av träningskapacitet och träningsbegränsning hos patienter med pulmonell Langerhans cellhistiocytos

Langerhans-celler är antigenpresenterande celler av monocyt-makrofaghärstamning som finns i olika epitelliknande luftvägar. Langerhans cell histiocytosis (LCH), även kallad histiocytosis X eller pulmonell eosinofil granulomatosis, kännetecknas av proliferation och infiltration av Langerhans celler i de drabbade organen, inklusive hud, lungor, ben, hypofys, lever, lymfkörtlar och sköldkörtel.

Flera kliniska presentationer har beskrivits. I den pediatriska populationen är klonala neoplastiska processer ansvariga för akuta spridda former (Letterer-Siwe syndrom) eller multifokala former (Syndrome Hand-Schuller-Christian), och båda har en ogynnsam prognos.

Hos vuxna kan LCH påverka ett eller flera organ i en multisystemisk sjukdom. Lungformen är vanligtvis sporadisk och förekommer nästan uteslutande hos rökare, med en rökhistoria på minst 20 packår. Man tror att exponering för tobaksantigener, till skillnad från systemiska former, genererar ett polyklonalt svar med rekrytering och ackumulering av Langerhans-celler genom små luftvägars interstitium.

LCH är ett sällsynt tillstånd. Prevalensen på 3,4 % som finns i en serie av 502 kirurgiska lungbiopsier kan underskattas, eftersom många patienter kan förbättras spontant eller kan vara asymtomatiska och diagnosen definieras baserat på radiologiska fynd. De huvudsakliga kliniska egenskaperna är hosta, dyspné och andningssvikt. Medelåldern för diagnos är mellan 20 och 40 år. Män och kvinnor påverkas lika mycket, vilket troligen speglar egenskaperna hos rökvanor nuförtiden.

I studien av Vassallo och kollegor var medianöverlevnaden 12,5 år mellan diagnos och död hos patienter med LCH, vilket är lägre än vad som beskrivs i den allmänna befolkningen. Bland prediktorerna för dålig prognos I denna studie inkluderar prediktorerna för sämre prognos ett obstruktivt mönster, luftinfångning och minskning av kolmonoxiddiffunderande kapacitet (DLCO) i lungfunktionstester.

Diagnosen pulmonell LCH kan fastställas genom kombinationen av kompatibla kliniska och radiologiska fynd hos rökande patienter. I högupplöst datortomografi är det typiska mönstret samexistensen av cystor och knölar, främst i de övre och mellersta loberna, och tenderar att skona de basala delarna av lungorna. Dessutom kan interstitiella infiltrat, retikulära tätheter och arkitektoniska distorsionsgrader hittas. Datortomografi, såsom vid andra cystiska lungsjukdomar, är användbar för att övervaka sjukdomsförloppet och för att bedöma behandlingssvar.

I vissa fall kan histopatologisk undersökning vara nödvändig, helst genom kirurgisk biopsi, men transbronkial eller transthorax biopsi kan vara tillräcklig hos utvalda patienter.

Inom patologi uppträder LCH med fokala förändringar, åtskilda av till synes normalt lungparenkym, och diffus distribution med bronkiolär dominans och närvaron av Langerhans-celler organiserade i lösa granulom och lymfocytinfiltrat.

Lesioner av till synes olika åldrar kan hittas: Inledningsvis hittas excentrisk infiltration av väggarna i luftvägarnas bronkioler, vilket främjar gradvis förstörelse. Inflammatoriska celler och Langerhans-celler finns också. Vid avancerad sjukdom ersätts lesioner av stjärnfibrotiska ärr som gränsar till cystiska utrymmen av olika storlekar.

I elektronmikroskopi kan Birbeck-granulat identifieras, som är fler i celler som är associerade med sjukdomen än i normala Langerhans-celler. Den immunhistokemiska färgningen visar membranantigener på cellytan av Langerhans-celler, såsom S100 och CD1a - den senare är mer specifik - och bekräftar diagnosen.

Upp till 15 % av lungfunktionstesterna kan vara normala hos patienter med LCH. Det tidigaste fyndet är reducerad DLCO. De vanligaste förändringarna är luftflödeshinder och luftinstängning. Restriktion kan finnas i mer avancerade fall. Hos 102 patienter med LCH utvärderade av Vassallo och kollegor var genomsnittlig DLCO 64 % av de förutsagda, och restriktiva och obstruktiva störningar hittades hos 27,2 % respektive 45,7 % av alla patienter.

Rökavvänjning är obligatoriskt vid behandling av patienter med pulmonell LCH, och denna isolerade terapi avgör partiell eller fullständig upplösning eller stabilisering av lesioner hos majoriteten av patienterna. Hos vissa patienter kan kortikosteroider och cytotoxiska medel, såsom kladribin och etoposid, vara nödvändiga. Det finns dock brist på robusta bevis om fördelarna med dessa mediciner. Lungtransplantation bör övervägas i avancerade fall.

Extrapulmonell inblandning i LCH förekommer hos cirka 15 % av vuxna och kan påverka skelett, hud eller hypofys, vilket kan orsaka diabetes insipidus. Pneumothorax är en av de vanligaste komplikationerna av pulmonell LCH, som finns hos 4-17 % av patienterna. Återfall av pneumothorax kan vara högt, särskilt om konservativ behandling utförs.

Pulmonell vaskulär involvering associerad med LCH har diskuterats och beskrivits alltmer i litteraturen. Bevis tyder på att dess bidrag till patofysiologin är mer betydande än man tidigare trott. Dauriat och kollegor fann närvaron av pulmonell hypertension (PH) hos 92 % av LCH-patienter som utvärderades för lungtransplantation.

Pulmonell hypertension (PH) består i involvering av pulmonell kärl, där medeltrycket i lungartären (Mpap), mätt genom kateterisering av höger hjärta i vila, är större än eller lika med 25 mmHg. Detta kriterium kan tillämpas om pulmonärt kapillärtryck vid slutet av utandningen är mindre än 15 mmHg. I det andra internationella symposiet om pulmonell hypertension, som inträffade i Evian (Frankrike) 1998, klassificerades PH enligt patofysiologisk grund och indelade i fem grupper: 1 - pulmonell arteriell hypertoni; 2 - relaterad till vänster hjärtsjukdom; 3 - sekundärt till kronisk lungsjukdom eller hypoxemi; 4 - kronisk lungtromboembolism och 5 - Diverse. Denna klassificering hade flera förändringar sedan 1998 fram till det femte symposiet, som ägde rum 2013 i Nice (Frankrike).

LCH ingår för närvarande i grupp 5 av PH, som innehåller multifaktoriell etiologi av pulmonell hypertoni eller de med orsak som ännu inte är helt klarlagd.

Men eftersom LCH uppvisar parenkymala abnormiteter kan PH i denna sjukdom vara sekundärt till hypoxemi och tillhör därför grupp 3, där man tror att remodellering av parenkymet och, som ett resultat, hypoxemi bestämmer minskningen av tvärsnittsarean av kärlen, vilket främjar ökning av pulmonellt vaskulärt motstånd. Denna mekanism förklarar varför den stora majoriteten av patienter med KOL GOLD IV uppvisar mPAP över 20 mmHg, trots att progressionen av PH i dessa fall är långsam, med hastigheter på mindre än 1 mmHg ökning per år. Hos mindre än 5 % av dessa patienter överstiger mPAP 40 mmHg, ett värde från vilket ökar den kardiovaskulära komponentens bidrag till träningsbegränsningen. I grupp 3 är närvaron av HP en stark prediktor för dödlighet, som är direkt proportionell mot mPAP. Vid idiopatisk lungfibros (IPF) är överlevnaden omvänt proportionell mot värdena för forcerad vitalkapacitet.

Vaskulära förändringar i avlägsna områden av parenkymala abnormiteter som är typiska för LCH tyder på att det finns andra mekanismer involverade i sjukdomens patofysiologi, som fortfarande behöver belysas. Man tror att produktionen av inflammatoriska cytokiner och tillväxtfaktorer av aktiverade granulom orsakar pulmonell vaskulär ombyggnad. Dessutom kan granulom direkt infiltrera artärer som främjar luminal obstruktion, fibros och hypertrofi av intima och media. Fartoukh och kollegor utvärderade retrospektivt 12 lungbiopsier av patienter med LCH och fann arteriella och venulära förändringar hos 60 % respektive 75 %. Veno-ocklusiv-liknande sjukdom har setts hos en tredjedel av dessa patienter.

Hos patienter med symtom och begränsning av träning som inte helt förklaras av parenkymala abnormiteter, vilket innebär oproportionerligt låg DLCO jämfört med lungvolymer, är den dominerande komponenten pulmonell arteriell hypertension, grupp 1, där fördelarna med specifik terapi är bevisade. Dessutom liknar nivåerna av lungartärtrycket hos patienter med HCL de som finns hos patienter i grupp 1. mPAP-nivåerna är högre hos patienter med LCH jämfört med de som finns hos patienter med KOL eller IPF, som har högre försämring av lungvolymerna.

Vissa rapporter eller fallserier visar symtomatisk förbättring, och även i överlevnad, i träningskapacitet och parametrar för kateterisering av höger hjärta efter användning av engångs- eller kombinerad användning av pulmonella vasodilatatorer såsom fosfodiesterashämmare (tadalafil), endotelinreceptorantagonister (bosentan) eller analoger av prostacyklin (epoprostenol) hos patienter med LCH.

Därför är det mycket viktigt att fastställa en korrekt diagnos och även klassificering av pulmonell hypertoni för att definiera lämplig behandling, vilket kan resultera i en ökning av överlevnaden och en förbättring av livskvaliteten efter användning av specifik terapi för patienter klassificerade i grupp 1. Å andra sidan kan biverkningar och utgifter med dessa läkemedel förebyggas hos patienter med PH som ingår i grupp 3, och huvudfokus bör vara korrigering av hypoxemi och behandling av parenkymsjukdom. Ekokardiografi är en säker och kostnadseffektiv metod för screening för utvärdering av PH hos dessa patienter.

Data om prevalens av PH hos patienter med LCH är knapphändig och tidigare studier inkluderade endast patienter med avancerad sjukdom eller som genomgår utvärdering för transplantation. En studie som utvärderar patienter med sjukdom med olika svårighetsgrad kommer säkerligen att bidra till förståelsen av inverkan av vaskulära och parenkymala komponenter hos varje patient med LCH.