Cyklofosfamid kontra antitymocytglobulin för GVHD-profylax efter RIC Allo-SCT (ATG-CyGVHD)

Allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) är en väletablerad terapi för olika hematologiska maligniteter. Regimer med reducerad intensitet (RIC) kan minska graden av toxicitet/dödlighet hos äldre patienter eller hos patienter med dåligt medicinskt tillstånd. GVHD-profylax är fortfarande en utmanande uppgift efter allo-SCT. Flu-ivBu-kombinationen är en allmänt använd RIC-regim, godkänd av EMA sedan juli 2014. ATG i kombination med cyklosporin-A ±mykofenolatmofetil är ryggraden för GVHD-profylax i denna miljö. ATG kan förebygga GVHD med god effekt, men till priset av en högre toxicitet och djupgående immunsuppression, vilket kräver mer effektiva terapier. Den mest använda RIC-kuren i Frankrike innehåller fludarabin (Flu), mellandoser av IV-busulfan (Bu) och antitymocytglobuliner (ATG). Även om användningen av ATG kan förhindra allvarlig akut och kronisk GVHD efter transplantation av allogena perifera blodstamceller (PBSC) från både HLA-identiska syskon och obesläktade givare, tyder vissa data på att in vivo T-cellsutarmning med ATG i RIC-miljön kan inducera en högre risk för sjukdomsåterfall. Dessutom inducerar ATG djupgående immunsuppression och ökar förekomsten av opportunistiska infektioner, särskilt EBV-relaterade komplikationer (relativ risk=4,9; 95 % CI[1,1-21,0]; P=0,03).

Å andra sidan utvecklades högdos cyklofosfamid (PTCy) efter transplantation för att underlätta HLA-haploidentisk allo-SCT med användning av omanipulerade benmärgsceller (BM). PTCy var effektivt för att förhindra både akut och kronisk GVHD med tanke på dess förmåga att företrädesvis eliminera alloreaktiva T-celler och bevara regulatoriska T-celler, som båda påverkar allogena immunreaktioner. Därefter visades också effekten av PTCy som enda GVHD-profylax efter myeloablativ konditionering vid användning av BM. Emellertid är BM inte den föredragna källan till stamceller efter RIC allo-SCT, och den potentiella effekten av PTCy för att förhindra GVHD vid användning av PBSCs (som är den mest använda källan till allogena celler över hela världen) diskuteras.

Tillkomsten av PTCy-terapi är numera i framkant. Således kan den potentiella effekten (och kostnadseffektiviteten) av PTCy för GVHD-profylax ha en stor ATG-sparande potential. En nyligen genomförd fas 2-studie med ett enda centrum (n=49) antydde att PTCy ensamt kanske inte är den föredragna GVHD-profylaxen efter en RIC-transplantation med PBSC. En matchad kohortanalys jämförde faktiskt utfall med takrolimus/metotrexat GVHD-profylax och indikerade högre frekvenser av akut GVHD grad II till IV (46 % mot 19 %; riskkvot [HR], 2,8; P = 0,02) och behandlingsrelaterad dödlighet ( HR, 3,3; P =0,035) och sämre total överlevnad (HR, 1,9; P=0,04) med post-CY. Tolkning av ovanstående icke-randomiserade data kompliceras ytterligare av heterogenitet (relaterade och obesläktade donatorer, BM och PBSC som stamcellskälla, olika konditioneringsprogram), vilket belyser behovet av en kontrollerad randomiserad studie i en standardiserad miljö.

Det slutliga målet med denna fas IIB-studie är att bedöma genomförbarheten och informera om utformningen av en efterföljande fas III-studie. Den nuvarande randomiserade studien är utformad för att jämföra effekten av tillägg av PTCy med nuvarande standardvård med ATG efter en influensa-Bu-baserad RIC-regim på GVHD-profylax. Protokollet kommer att använda en ny endpoint för benchmarking av interventioner baserade på en sammansatt primär endpoint av GVHD-fri, återfallsfri överlevnad som mäter frihet från pågående sjuklighet och representerar ett idealiskt resultatmått efter allo-SCT.