Talimogene Laherparepvec och Nivolumab vid behandling av patienter med refraktära lymfom eller avancerad eller refraktär icke-melanom hudcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologisk eller cytologisk diagnos av icke-melanom hudcancer (NMSC) eller andra lymfom än B-cellslymfom; Eftersom båda dessa termer är kategorier snarare än specifika diagnoser, ges specifik vägledning om berättigade tumörtyper nedan

• DEL I (före ändring i februari 2020): Inkluderade tumörtyper

  • T-cells- och NK-cellslymfom, inklusive men inte begränsat till: kutana T-cellslymfom (CTCL), mycosis fungoides (MF), Sezary syndrom (SS), perifert T-cells lymfom (PTCL), ALK-positivt och ALK- negativt anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL) och NK-cellslymfom
  • Merkelcellscancer
  • Skivepitelcancer i huden, inklusive keratoakantom, vulva skivepitelcancer och blandade histologiska tumörer, såsom basosquamous carcinom, och skivepitelcancer av okänt primärt i överensstämmelse med hudursprung

  • Andra icke-melanom hudcancer

    • Basalcellscancer
    • Maligna svettkörteltumörer, inklusive porocarcinom, hidradenokarcinom, spiradenocarcinom, cylindrokarcinom, mikrocystiskt adnexalt karcinom och relaterade enheter, skvamoid ekkrint duktalt karcinom, kutant adenoid cystiskt karcinom, digitalt papillärt karcinomärt karcinom, primärt karcinomt karcinom, kutant karcinom, endokrinartad karcinom signetringcellscancer, kutant apokrinkörtelkarcinom och extraokulär talgkarcinom
    • Adnexal karcinom
    • Trikilemmalt karcinom
    • Extramammär Pagets sjukdom
    • Alla andra sällsynta tumörer i huden med godkännande av principiell utredare (PI)

• DEL II (efter ändring i februari 2020):

  • Merkelcellscancer (MCC)-2-kohorten kommer att inkludera patienter med MCC
  • Squamous cell carcinoma (SCC)-2-kohorten kommer att inkludera patienter med SCC
• DEL I (före ändring i februari 2020): Patienter med T-cells- och naturliga mördarcellslymfom (NK) måste vara motståndskraftiga mot, vara intoleranta mot, ha återfall efter eller ha vägrat alla vanliga livsförlängande behandlingar

• DEL I (före ändring i februari 2020): Patienter med icke-melanom hudcancer (NMSC) måste ha avancerade eller refraktära tumörer

  • Avancerad/icke-opererbar definieras av minst ett av följande kriterier: tumörer 2 cm eller mer, tumörer som anses icke-opererbara, tumörer som invaderar djupa vävnader som muskler, brosk eller ben, tumörer som visar perineural invasion och/eller tumörer som är metastaserade till lokoregionala lymfkörtlar och/eller avlägsna platser
  • Refraktär definieras av ihållande eller återkommande tumör trots tidigare terapi bestående av minst en av följande: kirurgi, strålbehandling, intralesional terapi, topikal terapi eller systemisk terapi
• DEL I (före ändring i februari 2020): Försökspersonerna måste ha minst 1 kutan, subkutan eller nodal lesion som är lämplig för intralesional injektion, med eller utan användning av ultraljud; lesioner i slemhinneytor (periokulära, nasala, etc.) är inte kvalificerade för injektion eftersom området inte kan hållas ordentligt med ett ocklusivt förband
• DEL I (före ändring i februari 2020): Försökspersoner måste ha en röntgenologisk eller kliniskt mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som är >= 10 mm i diameter i minst en dimension, eller ett aggregat av lesioner som mäter >= 10 mm i diameter diameter i minst 1 dimension
• DEL I (före ändring i februari 2020): Försökspersoner måste kunna och vilja genomgå seriella biopsier av injicerade lesioner och, när så är tillämpligt och kliniskt möjligt, icke-injicerade lesioner
• DEL I (före ändring i februari 2020): Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• DEL I (före ändring i februari 2020): Absolut antal neutrofiler (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• DEL I (före ändring i februari 2020): Hemoglobin >= 9 g/dL utan transfusion under de föregående 7 dagarna
• DEL I (före ändring i februari 2020): Trombocyter >= 75 x 10^9/L
• DEL I (före ändring i februari 2020): Total bilirubin i serum =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (patienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)
• DEL I (före ändring i februari 2020): Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x institutionell ULN
• DEL I (före ändring i februari 2020): Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) >= 50 mL/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 mL/min
• DEL I (före ändring i februari 2020): Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionell ULN, om inte patienten är på antikoagulantbehandling; (om patienten får antikoagulantbehandling måste PT och aktiverad PTT [aPTT] ligga inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia)
• DEL I (före ändring i februari 2020): Talimogene laherparepvec, nivolumab och andra terapeutiska medel som används i denna studie kan orsaka fosterskador när de administreras till en gravid kvinna; kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; avhållsamhet från heterosexuellt samlag) före studiestart, under studiedeltagandet och i 7 månader efter den sista dosen av läkemedel; WOCBP måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före randomisering; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart, under studiedeltagandet och i 7 månader efter den sista dosen av läkemedlet
• DEL I (före ändring i februari 2020): Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• DEL II (efter ändring i februari 2020): Ämnen i expansionskohorter MCC-2 och SCC-2 måste ha diagnosen MCC respektive SCC
• DEL II (efter ändring i februari 2020): Försökspersoner måste ha refraktär sjukdom, definierad som tecken på progressiv sjukdom trots tidigare behandling med en PD-1- eller PD-L1-blockerande antikropp (avelumab, pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, etc.); progression måste ha inträffat under PD-1- eller PD-L1-riktad terapi eller inom 6 månader efter den sista dosen av PD-1- eller PD-L1-riktad terapi
• DEL II (efter ändring i februari 2020): Försökspersonerna måste ha minst 1 kutan, subkutan eller nodal lesion som är lämplig för intralesional injektion, med eller utan användning av ultraljud; lesioner i slemhinneytor (periokulära, nasala, etc.) är inte kvalificerade för injektion eftersom området inte kan hållas ordentligt med ett ocklusivt förband
• DEL II (efter ändring i februari 2020): Försökspersoner måste ha en röntgenologisk eller kliniskt mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som är >= 10 mm i diameter i minst en dimension, eller ett aggregat av lesioner som mäter >= 10 mm i diameter diameter i minst 1 dimension
• DEL II (efter ändring i februari 2020): Försökspersoner måste kunna och vilja genomgå seriella biopsier av injicerade lesioner och, när så är tillämpligt och kliniskt möjligt, icke-injicerade lesioner
• DEL II (efter ändring i februari 2020): ECOG-prestandastatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• DEL II (efter ändring i februari 2020): Absolut antal neutrofiler (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• DEL II (efter ändring i februari 2020): Hemoglobin >= 9 g/dL utan transfusion under de föregående 7 dagarna
• DEL II: P (efter ändring i februari 2020): Trombocyter >= 75 x 10^9/L
• DEL II (efter ändring i februari 2020): Totalt bilirubin i serum =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (patienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin < 3,0 mg/dL.)
• DEL II (efter ändring i februari 2020): Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x institutionell ULN
• DEL II (efter ändring i februari 2020): Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min
• DEL II (efter ändring i februari 2020): Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionell ULN, såvida inte patienten behandlas med antikoagulantia; (om patienten får antikoagulantia, måste PT och aPTT ligga inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia)
• DEL II (efter ändring i februari 2020): Talimogene laherparepvec, nivolumab och andra terapeutiska medel som används i denna studie kan orsaka fosterskador när de administreras till en gravid kvinna; kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; avhållsamhet från heterosexuellt samlag) före studiestart, under studiedeltagandet och i 7 månader efter den sista dosen av läkemedel; WOCBP måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före randomisering; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart, under studiedeltagandet och i 7 månader efter den sista dosen av läkemedlet
• DEL II (efter ändring i februari 2020): Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Uteslutna tumörtyper

  • Melanom
  • Bensarkom
  • Mjukdelssarkom, inklusive angiosarkom, primärt kutant leiomyosarkom, dermatofibrosarcoma protuberans
  • Leukemier
  • Myeloid sarkom, leukemi cutis och klorom
  • Hodgkins lymfom
  • B-cells lymfom
• Patienter som har genomgått systemisk behandling eller strålbehandling inom 3 veckor före den första dosen av studieterapi
• Obehandlad inblandning i centrala nervsystemet (CNS); patienter med kända hjärnmetastaser är berättigade om de har behandlats och är stabila enligt den behandlande utredaren
• Tidigare behandling med talimogene laherparepvec eller annan herpesvirusbaserad terapi; (tidigare behandling med checkpoint-hämmare och/eller annan immunterapi är tillåten)
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1 förutom alopeci, perifer sensorisk neuropati och stabil endokrina insufficiens som sköldkörtel- och binjurebarksvikt)
• Andra primär malignitet, endast om det skulle påverka säkerheten för behandlingen eller försökspersonens förmåga att genomföra studierelaterade procedurer
• Historik eller bevis på aktiv autoimmun sjukdom (t.ex. pneumonit, glomerulonefrit, vaskulit eller annat); eller historia av aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling (d.v.s. användning av kortikosteroider, immunsuppressiva läkemedel eller biologiska medel som används för behandling av autoimmuna sjukdomar) inom 2 månader efter inskrivningen; (ersättningsterapi [t.ex. tyroxin för hypotyreos, insulin för diabetes eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens] anses inte vara en form av systemisk behandling för autoimmun sjukdom)

• Bevis på kliniskt signifikant immunsuppression såsom följande:

  • Primärt immunbristtillstånd såsom svår kombinerad immunbristsjukdom
  • Får systemisk immunsuppressiv behandling inklusive prednison > 10 mg per dag (eller motsvarande), takrolimus, everolimus, sirolimus, mykofenolatmofetil, etanercept, infliximab, etc.
  • Mottagare av solida organ-, benmärgs- eller stamcellstransplantationer; autotransplanterade mottagare är tillåtna
  • Anmärkningar: Orala steroiddoser =< 10 mg/dag av prednison (eller motsvarande) anses inte vara immunsuppressiva och är tillåtna; inhalerade och intraartikulära kortikosteroider är tillåtna
• Aktiva herpetiska hudskador eller tidigare komplikationer av herpetisk infektion (t.ex. herpetisk keratit eller encefalit)
• Virusinfektioner som kräver intermittent eller kronisk systemisk (intravenös eller oral) behandling med ett antiherpetiskt läkemedel (t.ex. acyklovir), annat än intermittent lokal användning

• Andra virusinfektioner:

  • Känd för att ha akut eller kronisk aktiv hepatit B- eller hepatit C-infektion
  • Känd för att ha infektion med humant immunbristvirus (HIV).
  • Tidigare behandling med virusbaserat tumörvaccin
  • Fick levande vaccin inom 28 dagar före inskrivning
• Försöksperson som inte är villig att minimera exponeringen med sitt blod eller andra kroppsvätskor för individer som löper högre risk för humant herpesvirus 1 (HSV-1) inducerade komplikationer såsom immunsupprimerade individer, individer som är kända för att ha HIV-infektion, gravida kvinnor, eller barn under 1 år, under behandling med talimogene laherparepvec och upp till 30 dagar efter den sista dosen av talimogene laherparepvec
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Den kvinnliga försökspersonen är gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid under studiebehandlingen och upp till 7 månader efter den sista behandlingen; kvinnlig försöksperson i fertil ålder som är ovillig att använda acceptabla metoder för effektiva preventivmedel under studiebehandlingen och upp till 7 månader efter den sista behandlingens dos; sexuellt aktiva försökspersoner och deras partner som är ovilliga att använda latexkondom för män eller kvinnor för att undvika potentiell virusöverföring under sexuell kontakt under behandling och inom 30 dagar efter behandling med talimogene laherparepvec
• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot talimogene laherparepvec eller någon av dess komponenter eller nivolumab, eller historia av allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp