Behandling av inflammation i polycystiskt ovariesyndrom för att lindra ovariedysfunktion (TIN-PCOS-AOD)

PCOS kännetecknas av hyperandrogenism, ovarial dysfunktion och polycystisk ovariemorfologi. Fetma och IR är vanliga egenskaper hos PCOS. Under den nuvarande modellen för patofysiologi av PCOS är den kompensatoriska hyperinsulinemi av IR den primära drivkraften för hyperandrogenism. Detta koncept föddes från tvärsnittsobservationen att insulin är positivt korrelerat med androgener hos överviktiga kvinnor med PCOS, och stöds av rapporter om ökad androgenproduktion från theca-celler erhållna från överviktiga kvinnor med PCOS efter insulinexponering in vitro4 och ökad cirkulation androgener hos kvinnor med PCOS efter insulininfusion in vivo. Dessa in vitro-in vivo-svar framkallades emellertid med suprafysiologiska insulinkoncentrationer. Fysiologisk insulininfusion ökar å andra sidan inte androgennivåerna vid PCOS. Den nuvarande modellen förklarar inte heller orsaken till hyperandrogenism och ovariedysfunktion hos de 30-50 % av kvinnorna med PCOS som är magra och saknar IR. Således bidrar någon annan faktor till dessa avvikelser vid PCOS.

Utredarna har visat att intag av glukos och mättat fett framkallar ett inflammatoriskt svar från cirkulerande MNC hos magra kvinnor med PCOS som saknar överskott av bukfett. Kännetecknet för detta svar är ökad aktivering av NFĸB, kardinalsignalen för inflammation. Dessa fynd illustrerar MNC:s separata och diskreta roll för att manifestera inflammation i PCOS och att MNC är en utmärkt modell för att bedöma systemisk inflammation i PCOS.

Utredarna har också visat att det vid PCOS finns ett samband mellan molekylära markörer för inflammation från MNC och cirkulerande androgener. Kronisk undertryckande av produktionen av androgen i äggstockarna lindrar inte inflammation hos magra kvinnor med PCOS. Men exponering in vitro av äggstockstheca-celler för proinflammatoriska stimuli uppreglerar CYP17, det androgenproducerande enzymet och ökar testosteronet.

Salsalat är ett billigt, säkert, vältolererat, välförstått antiinflammatoriskt medel som hämmar NFĸB-aktivering när det används i högre doser. Den salsalatdos som krävs för att uppnå en salicylatnivå i det övre terapeutiska intervallet beror på kroppsmassan. Detta uppnås hos magra individer som använder 3,0 g/dag som den maximala dos som rekommenderas i bipacksedeln för salsalat. Individer över fetma (30-40 kg/m2) behöver >3,0 g/dag för att uppnå samma mål. Salsalat och andra salicylater har också visat sig minska IR. Salsalats förmåga att minska IR skulle dock inte vara nödvändig om salsalats gynnsamma antiinflammatoriska effekt för att minska hyperandrogenism finns på äggstockarna. Faktum är att vi har visat att hos magra insulinkänsliga kvinnor med PCOS, minskar salsalat HCG-stimulerad ovariell androgenutsöndring med 44 % och normaliserar basala testosteronnivåer. Studier utförda av utredarna i MNC bekräftar också salsalats förmåga att undertrycka NFĸB-aktivering. Tillsammans validerar dessa observationer användningen av dessa mätningar som endpoints för att bedöma effekterna av salsalat för att undersöka patofysiologin för PCOS.

Salsalat höjer cirkulerande insulin på grund av dess förmåga att minska insulinclearance från levern, vilket förvirrar bedömningen av insulinkänslighet från hyperinsulinemisk-euglykemiska klämmastudier efter behandling. Utförande av en ny minimal modellbaserad analys från ett insulinmodifierat, ofta provtaget intravenöst glukostoleranstest (FS-IVGTT) kan lösa denna förvirrande faktor. Med detta tillvägagångssätt kan hepatisk och extrahepatisk insulinclearance uppskattas före och efter salsalatbehandling för att erhålla mått på insulinkänslighet som tar hänsyn till den salsalatinducerade förändringen i insulinclearance.

I detta sammanhang kretsar motiveringen för den föreslagna studien kring konceptet att vid PCOS bidrar inflammation till äggstocksdysfunktion oberoende av överskott av fett eller IR, och kan också förbättra insulinkänsligheten när IR är närvarande. Utredarna kommer att genomföra en 12-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att testa kopplingen mellan inflammation och ovariell androgenutsöndring i PCOS som inte är relaterad till IR. Om denna studie av patofysiologi visar gynnsamma effekter kommer detta att bana väg för utveckling av nya terapier för äggstocksdysfunktion vid PCOS.

Huvudsyftet med detta förslag är att utvärdera förmågan hos salsalat att minska utsöndringen av androgen i äggstockarna, inducera ägglossning och minska lipidstimulerad inflammation oberoende av kroppssammansättning och IR hos kvinnor med PCOS; och att även förbättra insulinkänsligheten hos IR-kvinnor med PCOS. Effekterna av salsalat kommer att bedömas utifrån följande mål:

Specifikt mål 1. Att undersöka effekterna av administrering av salsalat på äggstockarnas förmåga att utsöndra androgener, menstruationsfunktion och insulinkänslighet vid PCOS.

Hypotesen för detta syfte är att salsalatbehandling kommer att minska HCG-stimulerad ovariell androgenutsöndring och inducera ägglossning hos kvinnor med PCOS oavsett kroppssammansättning eller IR-status; och kan också förbättra insulinkänsligheten hos IR-kvinnor med PCOS. Utredarna kommer att testa denna hypotes i en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie. Ovarial androgenrespons på HCG-administrering kommer att utvärderas hos kvinnor med PCOS (15 mager med IR, 15 mager utan IR och 15 feta) före och efter administrering av en terapeutisk salsalatdos i ~12 veckor jämfört med kvinnor med PCOS som får placebo i ~ 12 veckor (15 mager med IR, 15 mager utan IR och 15 feta). Ovulationsövervakning och bedömning av insulinkänslighet under FS-IVGTT kommer att utföras före och efter administrering av salsalat eller placebo. Det förväntas att salsalat kommer att minska HCG-stimulerad ovariell androgenutsöndring, inducera ägglossning oavsett kroppssammansättning eller IR-status jämfört med placebo. Det förväntas också att salsalat kommer att öka insulinkänsligheten hos IR-kvinnor med PCOS jämfört med placebo.

Specifikt syfte 2. Att undersöka effekten av administrering av salsalat på det inflammatoriska svaret hos mononukleära celler inducerat av lipidintag vid PCOS.

Hypotesen för detta syfte är att administrering av salsalat kommer att nedreglera inflammatorisk signaltransduktion och cytokinproduktion inom MNC efter lipidintag hos kvinnor med PCOS oavsett kroppssammansättning eller IR-status. Utredarna kommer att testa denna hypotes med hjälp av studiedesignen som beskrivs i Mål 1. Det inflammatoriska svaret av MNC på ett krämprovokationstest kommer att utvärderas hos kvinnor med PCOS före och efter salsalatbehandling. Det förväntas att lipidinducerad inflammation kommer att minska med salsalatanvändning oavsett kroppssammansättning eller IR-status jämfört med placebo.