Trametinib hos patienter med avancerad neurofibromatos typ 1 (NF1)-mutant icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserande eller icke-opererbar lokalt avancerad, icke skivepitelcancer, NSCLC.
2. Dokumenterad icke-synonym somatisk mutation i NF1 i alla tumörprover eller cellfri DNA-analys av Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-godkänt laboratorium.
3. Mottagit minst en tidigare linje av cancerterapi för behandling av NSCLC; detta bör inkludera minst ett av följande: platina (karboplatin eller cisplatin) dublett kemoterapi (acceptabla kombinationer inkluderar: paklitaxel, docetaxel, abraxane, pemetrexed, gemcitabin, vinorelbin eller etoposid), anti-PD1/PDL1-terapi (pembrolizumab, nivolumab, nivolumab) eller atezolizumab), eller lämplig riktad terapi hos patienter med aktiverande EGFR (osimertinib, erlotinib, gefitinib eller afatinib), ALK (alectinib, crizotinib, ceritinib, brigatinib eller loralatinib), eller ROS-1 (crizotininb eller entrectinib) förändringar; behandling kan ges som monoterapi eller i kombination med annan cancerterapi (t. bevacizumab, ipilumimab)
4. Patienter med en känd aktiverande mutation i epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) (Exon 19 deletion, G719A, S768I, V769L, T790M, L833F, L858R, L861Q), måste ha utvecklats eller varit intoleranta mot behandling med ett första linjens EGFR-tyrosinkinas hämmare (TKI) (erlotinib, afatinib eller gefitinib). Patienter vars tumörer befunnits ha en EGFR T790M-mutation måste också ha utvecklats eller varit outhärdliga för behandling med osimertinib.
5. Patienter med en känd omarrangering av anaplastiskt lymfomkinas (ALK) måste ha utvecklats eller varit intoleranta mot behandling med minst en ALK TKI: crizotinib ceritinib, alectinib, brigatinib eller loralatinib
6. Patienter med en känd ROS-1-omläggning måste ha utvecklats eller varit intoleranta mot behandling med crizotinib eller entrectinib
7. Patienter med PDL1-nivå på >= 50 %, som inte har en ALK-omläggning eller EGFR-mutation, måste ha utvecklats eller varit intoleranta mot behandling med anti-PD1/PDL1-behandling (pembrolizumab, nivolumab eller atezolizumab)
8. Dokumenterad sjukdomsprogression eller intolerans mot behandling antingen under eller efter behandling med senaste behandling.
9. Vilja att genomgå forskningsbiopsi.
10. Mätbar sjukdom definierad av RECIST 1.1-kriterier.
11. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1.
13. Ålder ≥ 18 år.
14. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare kemoterapi, immunterapi, strålbehandling eller kirurgiska ingrepp till National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 grad 1.

15. Adekvat baslinjeorganfunktion definierad enligt följande:

    Hematologiska:

    • Absolut antal neutrofiler: ≥ 1,2 x 10^9/L
    • Hemoglobin: ≥ 9 g/dL
    • Trombocyter: ≥ 100 x 10^9/L
    • PT/INR och PTT: ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)

    Lever:

    • Albumin: ≥ 2,5 g/dL
    • Totalt bilirubin: ≤ 1,5 x ULN
    • AST och ALT: ≤ 2,5 x ULN

    Njur:

    • Kreatin: ≤ 1,5 ULN eller
    • Beräknat kreatininclearance (beräknat med Cockcroft-Gaults formel): ≥ 50 mL/min

    Hjärt:

    - Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF): ≥ nedre normalgräns (LLN) med ekokardiogram (ECHO) eller multipelstyrd insamling (MUGA)

16. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 3 dagar före studieregistreringen. Effekterna av trametinib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom djurstudier med trametinib har visat reproduktionstoxicitet, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda effektiva preventivmetoder (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel) innan studien påbörjas, under hela studiens deltagande. och i 4 månader efter avslutad behandling med trametinib. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av studieläkemedlet.
17. Kan svälja och behålla oralt administrerad medicin och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala avvikelser som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar.
18. Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara CTCAE (version 4.03) ≤ grad 1 (förutom alopeci) vid tidpunkten för randomisering
19. Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det.

Exklusions kriterier:

1. Känd mutation i KRAS vid position G12, G13 eller Q61.
2. Symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Behandlade hjärnmetastaser är tillåtna så länge de är stabila i minst 28 dagar efter behandling.
3. Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; Amning ska avbrytas om mamman behandlas med trametinib. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med trametinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med trametinib.
4. Historik om en annan malignitet. Undantag: Försökspersoner som har varit sjukdomsfria i 3 år, eller försökspersoner med en historia av fullständigt avlägsnad icke-melanom hudcancer och/eller försökspersoner med indolenta andra maligniteter är berättigade.
5. Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska störningar (bortsett från undantaget malignitet ovan), psykiatrisk störning eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna.
6. Försökspersonen har fått cytotoxisk kemoterapi, molekylär riktad terapi eller immunterapi inom 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet (trametinib).
7. Tidigare behandling med MEK-hämmare.
8. Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit.
9. Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studieläkemedlet, eller hjälpämnen eller till dimetylsulfoxid (DMSO).
10. Alla större operationer, omfattande strålbehandling, kemoterapi med fördröjd toxicitet, biologisk terapi eller immunterapi inom 21 dagar före studieregistrering och/eller daglig eller veckovis kemoterapi utan risk för fördröjd toxicitet inom 14 dagar före studieregistrering.
11. Historik av retinal venocklusion (RVO).
12. Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion (försökspersoner med laboratoriebevis på klarad HBV- och HCV-infektion kommer att tillåtas).

13. Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

    • LVEF < LLN
    • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel (QTcB) ≥ 480 msek;
    • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier.
    • Förtydligande: Patienter med kontrollerat förmaksflimmer (definierat som att de inte kräver förändring av hjärtläkemedelsdosering, akutbesök eller sjukhusinläggning) i > 30 dagar före dosering är berättigade.
    • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före studieregistrering.
    • Historik eller bevis på nuvarande ≥ Klass II kronisk hjärtsvikt enligt definition av New York Heart Association (NYHA).
    • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi;
    • Patienter med intrakardiella defibrillatorer.