Atezolizumab med Bevacizumab vid tidigare obehandlad metastaserad/ooperabel urothelial cancer

INKLUSIONSKRITERIER

Patienten måste uppfylla alla följande tillämpliga inklusionskriterier för att delta i denna studie:

• Skriftligt informerat samtycke och Health Insurance Portability and Accountability Act från 1996 (HIPAA) tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation.
• Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesignern, patientens förmåga att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2 inom 28 dagar före registrering
• Histologiska eller cytologiska bevis urotelial (övergångscell) karcinom i njurbäckenet, urinledaren, urinblåsan eller urinröret
• Lokalt avancerad/ooperabel sjukdom som bestäms av urologisk onkolog eller metastaserande sjukdom
• Utvärderbar obehandlad tumörvävnad för biomarköranalys. Obehandlad tumörvävnad definieras som ingen intervenerande intravesikal eller systemisk terapi sedan förvärvet. Patienter utan tillgänglig vävnad måste vara villiga och säkra att genomgå biopsi upprepad biopsi (kärnanål eller excisional) före inskrivning. Försökspersoner med < 25 diabilder kan registreras efter diskussion med sponsor-utredaren eller co-utredaren.
• Villig att genomgå en kärnnål eller excisionsbiopsi vid behandling. Patienterna kommer att utvärderas vid tidpunkten för biopsi för säkerheten att genomgå proceduren
• Mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 inom 28 dagar före registrering

• Ingen tidigare kemoterapi för lokalt avancerad eller metastaserad urotelcancer

  • Perioperativ kemoterapi som tidigare administrerats i neoadjuvant och/eller adjuvant miljö är tillåten
  • Tidigare kemoterapi som administreras i samband med kemoradiation som definitiv behandling för bevarande av urinblåsan är också tillåten, förutsatt att sjukdomsprogression utanför det tidigare strålbehandlingsområdet påvisas histologiskt eller cytologiskt

• Ej kvalificerad för cisplatin enligt definitionen av närvaron av en eller flera av följande:

  • (Försämrad njurfunktion [≤ 60 cc/min]. Glomerulär filtrationshastighet (GFR) bör bedömas genom direkt mätning [d.v.s. kreatininclearance eller etylendiamintetraacetat] eller, om det inte finns tillgängligt, genom beräkning från serum/plasmakreatinin med Cockroft-Gaults ekvation)
  • Grad ≥ 2 hörselnedsättning (mätt som förlust av >25 dB vid två sammanhängande frekvenser i minst ett öra för patienter som genomgår seriell audiometritestning)
  • Grad ≥ 2 perifer neuropati
  • ECOG-prestandastatus för 2
  • Ensam njure
  • Att vägra Cisplatin-baserad kemoterapi
• Om palliativ strålbehandling administreras, avslutad palliativ strålbehandling ≥ 2 veckor före cykel 1 Dag 1 av protokollbehandling
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 28 dagar före registrering.
• Kvinnor i fertil ålder och män måste vara villiga att avstå från heterosexuellt samlag eller att använda 2 former av effektiva preventivmetoder från tidpunkten för informerat samtycke till 150 dagar (5 månader) efter avslutad behandling med atezolizumab eller 180 dagar (6 månader) efter avslutad behandling av bevacizumab. De två preventivmetoderna kan bestå av två barriärmetoder, eller en barriärmetod plus en hormonell metod

EXKLUSIONS KRITERIER

Patienter som uppfyller något av kriterierna nedan får inte delta i studien:

• Godkänd anticancerterapi, inklusive kemoterapi eller hormonbehandling inom 3 veckor innan studiebehandlingen påbörjas; följande undantag är tillåtna:

  • Palliativ strålbehandling för skelettmetastaser eller mjukvävnadsskador bör avslutas > 7 dagar före baslinjeavbildning
  • Hormonersättningsterapi eller orala preventivmedel
• Behandling med något annat prövningsmedel eller deltagande i en annan klinisk prövning med terapeutisk avsikt inom 28 dagar före inskrivning
• Aktiva eller obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal sjukdom som fastställts genom datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) utvärdering under screening och tidigare röntgenundersökningar.

• Patienter med behandlade asymtomatiska CNS-metastaser är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier:

  • Evaluerbar eller mätbar sjukdom utanför CNS
  • Inga metastaser till mellanhjärnan, pons, medulla, lillhjärnan eller inom 10 mm från den optiska apparaten (synnerver och chiasm)
  • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
  • Inga tecken på signifikant vasogent ödem
  • Inget pågående krav på dexametason som terapi för CNS-sjukdom; antikonvulsiva medel i en stabil dos tillåts
  • Ingen stereotaktisk strålning, strålning från hela hjärnan inom 4 veckor före cykel 1 Dag 1
  • Patienter med metastaser i centrala nervsystemet (CNS) som behandlats med neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi inom 3 månader före cykel 1 dag 1 kommer att exkluderas
  • Radiografisk demonstration av interimistisk stabilitet (dvs. ingen progression) mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningradiografiska studien
  • Screening CNS-röntgenstudie ≥ 4 veckor efter avslutad strålbehandling eller kirurgisk resektion och ≥ 2 veckor efter avslutad behandling med kortikosteroider
• Leptomeningeal sjukdom

• Okontrollerad tumörrelaterad smärta

  • Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas

• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare)

  • Patienter med innestående dränagekatetrar är tillåtna.

• Okontrollerad hyperkalcemi (> 1,5 mmol/L joniserat kalcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatbehandling eller denosumab. OBS: Patienter med asymtomatisk hyperkalcemi kontrollerad med medicinsk behandling är berättigade.

  • Patienter som får bisfosfonatbehandling eller denosumab specifikt för att förhindra skeletthändelser och som inte har en historia av kliniskt signifikant hyperkalcemi är berättigade.
  • Patienter som får denosumab före inskrivningen måste vara villiga och berättigade att istället få ett bisfosfonat under studien.
• Andra maligniteter än urotelcancer inom 5 år före cykel 1 dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastaser eller dödsfall som behandlats med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller skivepitelhud cancer, eller duktalt karcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt) eller lokaliserad prostatacancer behandlad med kurativ avsikt och frånvaro av prostataspecifikt antigen (PSA) återfall eller tillfällig prostatacancer (T1/T2a, Gleason-poäng ≤ 3 + 4 och PSA ≤ 0,5 ng/ml genomgår aktiv övervakning och behandlingsnaiv)
• Gravid eller ammande
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster eller någon komponent i formuleringen atezolizumab eller bevacizumab

• Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, granulomatos med polyangiit, Sjögrens syndrom, Guillains syndrom multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit

  • Försökspersoner med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade till denna studie.
  • Försökspersoner med kontrollerad typ I-diabetes mellitus på en stabil insulindos kan vara berättigade till denna studie.
  • Försökspersoner med en historia av celiaki kan vara berättigade om de kontrolleras med diet.

• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen

  • Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
• Historik med bekräftat positivt test för humant immunbristvirus (HIV)

• Patienter med aktivt hepatit B-virus (HBV) (kroniskt eller akut, definierat som att de har ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening) eller hepatit C-virus (HCV)

  • Patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [HBc Ab] och frånvaro av HBsAg) är berättigade
  • Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA
• Aktiv tuberkulos
• Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1 dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Tecken eller symtom på aktiv infektion inom 2 veckor före C1D1

• Fick terapeutisk oral eller IV antibiotika inom 1 vecka före C1D1

  • Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller för att förhindra kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade
• New York Heart Association Kongestiv hjärtsvikt klass II eller högre
• Hjärtinfarkt, instabil angina eller instabila arytmier inom 3 månader efter inskrivning.
• Historik av stroke eller TIA inom 3 månader efter inskrivningen
• Annan kliniskt signifikant arteriell kärlsjukdom inom 6 månader efter inskrivningen (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos). Tidigare anamnes på adekvat behandlad venös tromboembolism > 7 dagar före C1D1 på stabil dos av terapeutisk antikoagulering är tillåten
• Patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller vänsterkammars ejektionsfraktion < 50 % måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens uppfattning, i samråd med en kardiolog om så är lämpligt.
• Stort kirurgiskt ingrepp annat än för diagnos inom 28 dagar före C1D1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före C1D1 eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer

ATEZOLIZUMAB-SPECIFIKA EXKLUSIONSKRITERIER:

• Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar

  • Tidigare cancervacciner och cellulär immunterapi är tillåtna.
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till IFN, interleukin [IL]-2) inom 6 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före C1D1

• Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före eller före C1D-behandling krävs. för systemiska immunsuppressiva läkemedel under försöket

  • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas
  • Användning av inhalerade kortikosteroider, fysiologiska ersättningsdoser av glukokortikoider (d.v.s. för binjurebarksvikt) och mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison för binjurebarksvikt) är tillåten

BEVACIZUMAB-SPECIFIKA EXKLUSIONSKRITERIER:

• Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som ihållande systoliskt blodtryck (SBP) > 150 och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) > 100 mmHg)
• Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
• Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
• Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter studieregistreringen) användning av acetylsalicylsyra (> 325 mg/dag), klopidogrel (> 75 mg/dag), eller aktuell eller nyligen (inom 10 dagar före första dosen av bevacizumab) användning av terapeutisk oral eller parenterala antikoagulanter eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål
• Historik av hemoptys (≥ 1/2 tesked ljusrött blod per episod) inom 1 månad efter studieregistreringen
• Mindre kirurgiskt ingrepp inom 7 kalenderdagar före C1D1
• Anamnes på buk- eller trakeesofageal fistel eller gastrointestinal perforation inom 6 månader före inskrivning
• Kliniska tecken eller symtom på gastrointestinala obstruktion eller behov av rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning
• Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp
• Allvarligt icke-läkande eller lösande sår, aktivt sår eller obehandlad eller icke-läkande benfraktur
• Pågående grov hematuri i samband med blodproppar