Hydroxiklorokin och metabola utfall hos patienter som genomgår TPAIT

Det finns en övertygande nivå av bevis för effekterna av den medfödda immunitetsdrivna inflammationen på minskningen av funktionell betacellmassa i den autologa transplantationsmiljön. Utredarna antar att administrering av HCQ under peritransplantationsperioden kommer att bevara ömassan och förbättra cellöarnas funktion i TPAIT genom att minska inflammation. Utredarna syftar specifikt till att demonstrera en högre stimulerad C-peptidnivå samt bättre glukoskontroll som svar på blandad måltidstoleranstestning (MMTT) 6 och 12 månader efter TPAIT hos patienter som behandlats med HCQ jämfört med placebo. Ett bättre svar i HCQ-armen tyder på förbättrad ööverlevnad och metabolisk prestanda, vilket potentiellt underlättar högre nivåer av insulinoberoende.

HCQ administration:

Arm 1 (n=5): Försökspersonerna kommer att få en daglig dos på 200 mg HCQ före transplantation 30 dagar före TPAIT följt av HCQ-användning i ytterligare 3 månader efter operationen.

Försökspersoner i arm 2 (n=5) kommer att få placebobehandling enligt samma schema som i arm 1.

Undersökande mekanistiska studier:

Alla försökspersoner kommer att genomgå en MMTT för att bedöma cellöarnas funktion 6 och 12 månader efter TPAIT (utöver MMTT-förkirurgi som utförs som standardvård, och vars resultat kommer att användas för pre-randomisering i denna pilot). Baslinjemetaboliska tester som erhållits för tidigt efter operationen kanske inte tyder på öfunktion, på grund av insulinstödjande behandling som administrerats under flera veckor efter transplantationen. Övertygande data indikerar också att stabilisering av holmarnas funktion kan ta upp till 1 år för att inträffa. Blodglukos- och C-peptidserumnivåer kommer att mätas i perifera blodprover omedelbart före och efter MMTT. Forskningskoordinatorn kommer att kontakta försökspersonerna vid 3, 6 och 12 månader för intervju under uppföljningen och kommer att hjälpa till med att schemalägga 6 och 12 månaders möten för MMTT.

Mitokondriell funktion och metabola utfall i TPAIT:

Mitokondriell effektivitet är viktig i TPAIT-miljön, där ökning av metabolisk efterfrågan och minskning av syresättning har fastställts. Utredarna kommer att bedöma mitokondriell effektivitet genom att mäta frekvensen av mitokondriell andning och glykolys. Dessa åtgärder kommer att erhållas på holmar som anskaffats för donation och efter öisolering. Små mängder matsmältning kvar efter isolering av öar, som normalt skulle kasseras, kommer att användas för denna del av studien. Öarna från smältningen kommer att samlas in och kommer att genomgå extracellulär effluxanalys genom Seahorse XF-analysatorn för bedömning av mitokondriell funktion. Kommersiellt tillgängliga normala mänskliga öceller för experiment kommer att användas som kontroll. Kontroller kommer att jämföras samtidigt med öar isolerade från försökspersoner.

Genomomfattande genuttryck hos TPAIT-patienter:

På den genomiska nivån har flera genetiska vägar varit inblandade i cellöarnas funktion och överlevnad. De genetiska profilerna för öceller från CP-patienter som genomgår TPAIT har inte utvärderats ännu. Utredarna syftar till att bygga en RNA-gensekvensdatabas för cellöar från CP-patienter som genomgår TPAIT, specifikt inriktade på gener som tidigare identifierats som nyckelspelare i öarnas funktion. Små mängder smält från proceduren som används för att isolera öar, och det som finns kvar i kretsen efter att isoleringsprocessen är klar, som normalt skulle kasseras, kommer också att användas för utvärdering av ö-genexpression.