Användbarheten av en diagnostisk algoritm för att diagnostisera trombotiska mikroangiopatier under graviditet

Inledning Mödradödlighet är en viktig indikator på en landsutvecklingsnivå. Mödradöd betraktas som ett dödsfall under graviditeten vid valfri graviditetsålder eller upp till 42 dagar efter förlossningen, antingen av direkta eller indirekta orsaker. FN föreslog i sina millennieutvecklingsmål en minskning av mödradödligheten med tre fjärdedelar till 2015 i alla länder över hela världen. Colombia har gjort stora framsteg för att minska dödligheten av direkta orsaker, men inte i dödsfall av indirekta orsaker. Dels är problemet den stora kunskapsluckan i förekomsten och egenskaperna hos dessa sjukdomar i medelinkomstländer som Colombia, där mycket lite är känt och forskningen är knapphändig.

aHUS definieras som en extremt sällsynt sjukdom, och anses därför vanligtvis inte vara en differentialdiagnos. Denna sjukdom utvecklas ofta till slutstadiet av njursjukdom trots standardbehandling med plasmautbyte, med hög dödlighet. Under de senaste åren har komplementsystemets roll vid induktionen av endotelskada hos patienter med aHUS fastställts genom att karakterisera multipla mutationer och polymorfismer i gener som kodar för vissa komplementfaktorer. Nyligen har behandling med Eculizumab (monoklonal antikropp som hämmar den terminala delen komplementblockerande komplexbildande membranattack) i prospektiva studier på patienter med aHUS visat snabbt och varaktigt avbrott av TMA, med en signifikant förbättring av den långsiktiga njurfunktionen och en signifikant minskning vid behov av njurersättningsterapi (RRT) eller plasmaferes.

Litteraturen rapporterar att förekomsten av aHUS är högre hos vuxna kvinnor än hos män, och att 21 % av alla fall hos kvinnor inträffar relaterade till graviditet. Men tillvägagångssättet och behandlingen av denna grupp utgör en diagnostisk och behandlingsutmaning, eftersom många av de kliniska bilderna liknar andra väldefinierade störningar i den obstetriska befolkningen, med hög risk för feldiagnos, särskilt med HELLP-syndrom (hemolys, förhöjd leverenzymer och låga blodplättar).

Motivering och problemformulering Utmaningen för läkaren hos obstetriska patienter är att identifiera och bedöma en differentialdiagnos, med både ospecifik symtomatologi och laboratorieresultat, vilket resulterar i en smal linje som delar de olika TMA:erna, i detta fall aHUS med andra patologier relaterade till graviditet som HELLP-syndrom, akut fettlever av graviditeten (AFLP), sepsis och havandeskapsförgiftning, såväl som andra mikroangiopatier som delar många av de kliniska egenskaperna hos aHUS och som följaktligen kan generera en diagnostisk utmaning för gravida och postpartum kvinnor.

För detta behövs en modell eller algoritm som leder till en korrekt diagnos som minimerar chanserna för felaktig identifiering av patologier associerade med TMA som kan utlösas under graviditet och postpartum. Denna diagnostiska algoritm för TMA hos gravida kvinnor kommer att ha en inverkan på förbättringar av hälsan och kan ha en global hälsofördel. För närvarande presenterar två konsensusdokument (från Spanien och Colombia), ett systematiskt tillvägagångssätt och ett användbart diagnostiskt flödesschema för patienter som misstänks ha en TMA. Det colombianska konsensusflödesschemat utvecklades i december 2014 och publicerades i augusti 2015. Dessa diagnostiska metoder har dock aldrig validerats i den obstetriska befolkningen. Därför ställs följande forskningsfråga:

Resulterar det föreslagna diagnosflödesschemat över trombotiska mikroangiopatier enligt colombiansk konsensus i korrekt klassificering av kritiskt sjuka obstetriska patienter?

Mål Allmänt mål

• Att uppskatta förekomsten av TMA hos obstetriska, kritiskt sjuka patienter med hjälp av det konsensusflödesschema som föreslagits i Colombia.

Specifika mål

• Att jämföra TMA-incidensen hos obstetriska kritiskt sjuka patienter enligt det colombianska konsensusflödesschemat jämfört med expertbedömningar/utlåtanden, i en intensivvårdskohort med ett center av gravida och postpartum kvinnor från Cartagena, Colombia.
• För att uppskatta graden av överensstämmelse (dvs. Kappa-index) av de två klassificeringarna (enligt det colombianska konsensusflödesschemat och expertbedömning) hos obstetriska kritiskt sjuka patienter.
• Att uppskatta risken för komplikationer och negativa utfall (död, mekanisk ventilation, vasopressorstöd, hysterektomi, transfusioner, förlängd vistelsetid på intensivvård och multipelorgandysfunktion) hos obstetriska kritiskt sjuka patienter med aHUS, (Colombiansk konsensusflödesschema och expertbedömning ).
• Beräkna överlevnaden 30 dagar efter utskrivning hos obstetriska kritiskt sjuka patienter med aHUS, enligt två studerade klassificeringar (det colombianska konsensusflödesschemat och expertbedömning) och avgör om det finns variabler som kan indikera sjukdomens svårighetsgrad.

Metodförslag En retrospektiv kohortstudie av kritiskt sjuka obstetriska patienter. För detta ändamål kommer två klassificeringar av TMA att övervägas och utvärderas hos gravida och postpartumpatienter, en baserad på den colombianska konsensusalgoritmen för TMA, och den andra diagnostiska metoden baserad på kliniska fynd från högt kvalificerade experter utvalda unikt för detta ändamål. anses vara guldmyntfoten.

Kvalificerad studiepopulation Alla obstetriska intagningar registrerade mellan 2006 och 2011 på en medicinsk-kirurgisk intensivavdelning på ett tertiärt center (Gestion Salud-kliniken), i Cartagena, Colombia, med cirka 8000 förlossningar per år, kommer att inkluderas i denna studie.

Uppskattning av provstorlek för att upptäcka överenskommelse/oenighet Baserat på en mycket låg förekomst av TMA i den allmänna befolkningen, men med en ökad frekvens hos gravida kvinnor (1 av 1000 förlossningar, uppskattad från Oklahoma TTP-registrets data), letar efter en låg nivå av överensstämmelse (nollvärde) bättre än måttlig (0,6) med en styrka på 80 % och en kliniskt acceptabel nivå av överensstämmelse (effektstorlek) på 0,9 och en andel positiva betyg på 0,7, bör urvalsstorleken vara 66 fall för TMA, men förväntar sig vissa saknade data, bör urvalet vara minst 20 % mer, så urvalsstorleken bör vara 75 fall.

Databasidentifiering och patientens urvalskriterier

Patienter kommer att inkluderas om de tas in på intensivvårdsavdelningen med diagnosen hypertoni associerad med graviditet och/eller sepsis, och uppfyller följande kriterier för graviditetsrelaterad trombotisk mikroangiopati: trombocytopeni <150 000 celler/ml plus icke-immun hemolytisk anemi (Hb mindre än 11gm/L plus laktatdehydrogenas (LDH) > 600 U/L), sålunda kommer följande algoritmer att etableras för de två huvudsjukdomar som föreslagits av den colombianska konsensusalgoritmen:

• Trombotisk trombocytopen purpura (TTP): trombocyter <30 000 celler/ml plus neurologisk funktionsnedsättning, eller utan neurologisk funktionsnedsättning, men utöver en kreatininnivå på <1,7 mg/dl.
• Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS): trombocytantal >30 000 celler/ml plus kreatinin > 1,7 mg/dl med eller utan neurologisk funktionsnedsättning, eller annan organdysfunktion enligt WHO:s dysfunktionskriterier.
• Andra diagnoser kommer också att övervägas med hjälp av standarddefinitioner, såsom Acute Fatty Liver of Pregnancy (AFLP) och HELLP syndrom. Slutligen ska patienter som inte klassificeras i något av ovanstående definieras som svår havandeskapsförgiftning eller sepsis, beroende på vad som är lämpligt och enligt internationella standarddefinitioner.

Två (2) expertgrupper kommer att definieras. Den första gruppen (Grupp 1) ska bestå av två (2) nefrolog och två obstetriker (JC, JN, JT, RB), med lång erfarenhet av tillvägagångssätt för MAT och aHUS. Varje expert kommer att bedöma uppgifterna separat. Samtidigt kommer den andra gruppen (definierad som grupp 2) att bestå av två (2) intensivister (JARS, GO), denna grupp kommer att tillämpa det colombianska konsensusflödesschemat utan någon annan klinisk vägledning, på patienterna från ICU-databasen som redan använder en väg beskrivas med konsensus om det retrospektiva urvalet.

Dataanalys All data kommer att samlas in i en databas av Microsoft Excel© och analyseras i Stata 14 statistiska paket (Stata 14 för Windows; StataCorp, College Station, TX, USA). Ett P<0,05 kommer att anses vara signifikant i alla analyser.

Beskrivande data för studiegrupperna, stratifierade efter TMA-diagnos, kommer att tillhandahållas i sammanfattande tabeller. Kontinuerliga data kommer att rapporteras som medelvärde ± standardavvikelse (SD) eller median med interkvartilt intervall (IQR), beroende på datanormalitet. Variablernas normalitet kommer att utvärderas med Shapiro-Wilk-testet. Kategoriska data kommer att rapporteras i procent.

Diagnostisk överenskommelse mellan de två grupperna (colombianskt konsensusflödesschema kontra expertutlåtande) kommer att utvärderas. Den kumulativa förekomsten av var och en av klassificeringarna kommer att rapporteras och jämföras med hjälp av Kappa-index. Kappa-indexet är ett mått på överensstämmelse bortom slumpen. Ett värde <0 indikerar ingen överensstämmelse och ett värde mellan 0,41 och 0,60 indikerar en måttlig överensstämmelse. Värden över 0,60 anses vara mycket bra eller utmärkta.

Frekvensen av negativa utfall mellan TMA-grupper (TTP eller aHUS) kommer att jämföras med chi-kvadrattest för kategoriska data eller t-test för kontinuerliga data. Icke-normala data kommer att jämföras genom icke-parametriska test av medianer. En grov och justerad multivariabel logistisk regression kommer att utföras för att fastställa oberoende riskfaktorer för ogynnsamma utfall genom TMA-diagnos. Data kommer att presenteras som ojusterade eller justerade oddskvoter med 95 % konfidensintervall. Kaplan-Mayer kommer också att beräknas för de två klassificeringarna av aHUS i studiepopulationen.

Därefter kommer en överensstämmelseanalys av varje patient att bedömas mellan grupp 1 och 2. Patienter som klassificeras olika av de två grupperna (definierade som överlappande, överlappande eller imitatordiagnoser), kommer att analyseras oberoende för att hitta de egenheter som ledde till den situationen. I händelse av ingen överenskommelse kommer den konventionella kliniska approximationen och diagnosen som utförs av grupp 1 att betraktas som guldstandarden.

I den slutliga analysen kommer de primära och sekundära resultaten, såväl som eventuella förslag, att exponeras i ett möte med alla författare och justeringar av flödesschemat för det colombianska samförståndet kommer att kommuniceras vid behov. Efter detta möte kommer slutsatser och rekommendationer för att justera flödesschemat för denna population att skapas.

Förväntade resultat Bara i norra Colombia fanns det minst fyra fall av mödradödlighet i samband med patologier där diagnosen TMA var en differentialdiagnos 2014. I mitten av 2015 har över 4 000 fall av svår mödrasjuklighet dokumenterats i Colombia, med diagnoser definierade som hypertensiva graviditetsstörningar, så ett förslag på en adekvat algoritm för att diskriminera de olika TMA hos den obstetriska patienten kommer att minimera underdiagnoser av aHUS.