Stereotaktisk kroppsstrålningsterapi och Durvalumab med eller utan tremelimumab före operation vid behandling av deltagare med humant papillomvirus positiv orofaryngeal skivepitelcaner

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke från patienten/juridisk representant innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärdering.
• Patologiskt bevisad diagnos av HPV-positiv skivepitelcancer i orofarynx. HPV-positivitet kommer att definieras som tumörer som är p16-positiva genom immunhistokemi.
• Patienter måste ha T0-3-sjukdom med all allvarlig sjukdom som är mottaglig för R0-resektion (granskas av multidisciplinärt studieteam) och är berättigade till TORS enligt den behandlande läkarens uppfattning.
• N0-N2b med all cervikal sjukdom begränsad till 2 cervikala lymfkörtelnivåer om de involverade nodalnivåerna ligger intill.
• Karnofsky prestandastatus >= 70.
• Kroppsvikt >= 50 kg.
• Patienter som är medicinskt opererade, utan redan existerande medicinska tillstånd som kan hämma operation efter neoadjuvant terapi, och vägrar inte operation.
• Patienter med anamnes på rökning (< 20 förpackningsår) är tillåtna.
• Patienter måste ha MRT-hals med och utan kontrast och en diagnostisk positronemissionstomografi (PET), datortomografi (CT) eller PET/CT skallbas till mitten av låret med kontrast inom 30 dagar före SBRT.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 per mm^3).
• Trombocytantal >= 100 (eller 75) x 10^9/L (>= 75 000 per mm^3).
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast tillåts i samråd med sin läkare.
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns.
• Serumkreatinin > 40 ml/min.
• Kvinnliga patienter med reproduktionspotential (t.ex. kvinnor i klimakteriet i mindre än 1 år och inte kirurgiskt steriliserade) måste gå med på att utöva två mycket effektiva preventivmedel under studieläkemedelsbehandlingen och i minst 90 dagar efter avslutad monoterapi med durvalumab eller kl. minst 180 dagar efter avslutad kombinationsbehandling med durvalumab/tremelimumab. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ge ett negativt graviditetstest (urin) innan behandlingen påbörjas. Manliga patienter, vars partner är kvinnor med reproduktionspotential, och kvinnorna själva måste också komma överens om att utöva två effektiva preventivmedel.

• Kvinnliga patienter med tecken på postmenopausal status om de har varit amenorro i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor < 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinnor >= 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation > 1 år.
• Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

• Karnofsky prestandastatus (KPS) < 70.
• Kroppsvikt < 50 kg.
• Histologi annan än skivepitelcancer.
• Andra primära ställe än orofarynx (dvs. munhåla, spottkörtlar, näshåla, paranasala bihålor, struphuvud eller nasofarynx) eller av okänd primär.
• Patienter med synkron eller bilateral sjukdom.
• Patient med N3 nodal sjukdom, N2c nodal sjukdom och N2b sjukdom med grov sjukdom i mer än 2 halsnivåer (nivåer som inte gränsar till varandra är inte heller tillåtna).
• Patienter med återkommande huvud- och halscancer.
• Patienter med metastaserande sjukdom på initial stadiestudie.
• Patienter som genomgick resektionsförsök snarare än diagnostisk biopsi av det primära stället eller nodalprovtagning av nacksjukdomen.
• Tidigare systemisk terapi (kemoterapi, biologisk eller immunterapi) för samma OPSCC.
• Tidigare behandling med Anti-CTLA-4 (cytotoxiskt T-lymfocytassocierat protein 4) inklusive tremelimumab eller PD1/PD-L1-hämmare (programmerad celldöd), inklusive durvalumab.
• Samtidig inskrivning i en annan klinisk prövning.
• Patienter som tidigare fått strålbehandling som skulle resultera i överlappning av strålterapifält.

• Historik av en annan primär malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom >= 5 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.
• Eventuell samtidig anticancerterapi.
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) >= 470 ms beräknat från ett baslinjeelektrokardiogram med hjälp av Fredericias korrigering.
• Nuvarande eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid .

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet.
• Historik om allogen organtransplantation.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, kramper, symtomatisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, aktiv magsår eller gastrit, allvarliga kroniska gastrointestinala (GI) tillstånd associerad med diarré, aktiva blödningsdiateser inklusive alla försökspersoner som är kända för att ha tecken på akut eller kronisk hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra förmågan hos måste ge skriftligt informerat samtycke.
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter att ha fått durvalumab eller tremelimumab.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda två mycket effektiva preventivmetoder från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsterapi.
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av undersökningsprodukten (IP). Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.

• Eventuell olöst toxicitet National Cancer Institute (NCI) CTCAE grad >= 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

  • Patienter med grad >= 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat.
• Känd allergi eller överkänslighet mot IP eller något hjälpämne.
• Försökspersoner med okontrollerade anfall.
• Historik av leptomeningeal carcinomatosis.
• Historik med aktiv primär immunbrist.
• Klinisk dokumentation av aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och tuberkulos (TB) testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt hepatit B virus [HBV] ytantigen (HBsAg)) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA).