Stresssårsprofylax kontra placebo hos svårt sjuka spädbarn med medfödd hjärtsjukdom (SUPPRESS-CHD)

Bakgrund & Betydelse. Ungefär 36 000 spädbarn föds med medfödd hjärtsjukdom (CHD) i USA varje år, vilket ofta kräver kirurgiskt ingrepp under det första levnadsåret. De är känsliga för postoperativa sjukdomar inklusive infektion, tillväxtsvikt och neuroutvecklingsförsening. Vid inläggning på hjärtintensivavdelningen (CICU) ordineras spädbarn rutinmässigt stresssårsprofylax (SUP) för att minska syrafrisättningen från magen och på så sätt förhindra sår-inducerad övre gastrointestinal (UGI) blödning. Även om den har antagits från vuxenlitteraturen är denna praxis dyr och har inte visat sig vara effektiv hos spädbarn. Ännu viktigare, ny litteratur tyder på att detta kanske inte är säkert. Studier visar en ökad risk för sjukhusförvärvade infektioner, nekrotiserande enterokolit och förändringar i den utvecklande friska tarmfloran hos spädbarn. Studiens utredare har nyligen visat en ökad risk för infektion hos barn som får SUP och rapporterade även skillnader i mikrobiell mångfald bland barn i CICU. Det är nödvändigt att fortsätta med en prospektiv prövning för att fastställa säkerheten med att hålla inne SUP hos kritiskt sjuka barn med CHD.

Specifika mål och hypoteser. Den övergripande hypotesen i förslaget är att undanhålla SUP från kritiskt sjuka spädbarn med CHD är säkert och resulterar i gynnsam mikrobiell mångfald, vilket minskar sjukhusförvärvade infektioner. Primärt mål 1 med studien är att bedöma genomförbarheten av denna pilot randomiserade, kontrollerade kliniska studie av SUP kontra placebo hos spädbarn som tagits in på CICU. Studiens utredare antar att a priori genomförbarhetsåtgärder kommer att uppnås under studieperioden. Primärt mål 2 med studien är att undersöka skillnaderna mellan UGI-blödning hos kritiskt sjuka spädbarn med CHD som får SUP jämfört med de som får placebo. Studiens utredare antar att graden av UGI-blödning inte kommer att vara annorlunda mellan spädbarn som exponeras för SUP och placebo. Sekundärt mål 1 med studien är att jämföra skillnaderna i förekomsten av mikrobiella taxa och funktionella profiler hos mikrobiomet i matsmältningskanalen mellan spädbarn som får SUP och de som får placebo och före/efter starten av SUP. Studiens utredare antar att det kommer att finnas betydande skillnader i förekomsten av mikrobiell taxa och funktionsprofilerna mellan de två grupperna - med en mer gynnsam mikrobiell profil närvarande hos spädbarn i placebogruppen. Sekundärt mål 2 är att undersöka skillnaden i förekomsten av sjukhusförvärvade infektioner hos kritiskt sjuka spädbarn med CHD som får SUP jämfört med placebo. Studiens utredare antar att frekvensen av sjukhusförvärvade infektioner kommer att vara högre hos patienter som exponeras för SUP jämfört med placebo.

Studiedesign & Metoder. En enkelcenter, prospektiv, dubbelblind, randomiserad, kontrollerad studie kommer att genomföras som en förstudie för en större multicenterstudie. Spädbarn < 12 månader i följd med CHD inlagda på CICU och förväntas behöva andningsstöd i > 24 timmar kommer att inskrivas och randomiseras för att få en histamin-2-receptorantagonist (H2RA) medicin eller studieplacebo. Patienterna kommer att stanna kvar i studien tills avbrytande av andningsstöd, utskrivning från CICU eller studiedag 14. Orala, mag- och avföringsprov kommer att tas innan den första dosen av studieläkemedlet tas och därefter i slutet av studien. Proverna kommer att analyseras för 16S RNA och metagenomisk hagelgevärssekvensering för mikrobiomsammansättning. Magsäckens pH kommer att registreras på alla magprover. Demografi, näringsvariabler, mediciner och andningsdata kommer att samlas in för alla patienter medan de är inskrivna i studien. En oberoende Drug Safety and Monitoring Board (DSMB) kommer att övervaka patientsäkerheten var sjätte månad och efter alla betydande biverkningar.

Resultat. De primära resultaten kommer att vara studiens genomförbarhet och förekomst av kliniskt signifikanta UGI-blödningar. Genomförbarhet kommer att definieras som: 1) > 80 % screening av berättigade patienter, 2) > 20 % samtyckesfrekvens, 3) > 80 % får första dosen av studieläkemedlet i tid och 4) > 80 % protokollefterlevnad. Kliniskt signifikant UGI-blödning kommer att definieras som nystartad blödning med efterföljande fördefinierade fysiologiska eller hemodynamiska förändringar. De sekundära resultaten av studien kommer att observeras skillnader i den aerodigestiva mikrobiella mångfalden mellan studiegrupper, mortalitet, vistelsetid, andningsstödets varaktighet, blödningshändelser, förekomsten av nekrotiserande enterokolit och förekomsten av sjukhusförvärvade infektioner (ventilatorassocierad pneumoni, infektioner i blodomloppet, kateterrelaterade urinvägsinfektioner, ytlig sternal infektion eller mediastinit).