BGB-290 and Temozolomide in Treating Isocitrate Dehydrogenase (IDH)1/2-Mutant Grade I-IV Gliomas (PNOC017)

Inklusionskriterier:

• Endast arm A: Försökspersoner måste ha histologiskt bekräftat Världshälsoorganisationens (WHO) grad III-IV nydiagnostiserat IDH1/2-mutant gliom.
• Endast arm B: WHO grad I-IV återkommande IDH1/2 mutant gliom. Försökspersoner i arm B måste ha magnetisk resonanstomografi (MRT) som bekräftar progressiv sjukdom; ny biopsi uppmuntras, men krävs inte vid tidpunkten för återfall för bekräftelse.
• Patienter med en primär ryggradstumör, sekundär gliom eller multifokal sjukdom i hjärnan, men utan tecken på diffus leptomeningeal spridning, är berättigade. I de fall det finns frågor om multifokalitet kontra diffus leptomeningeal spridning ska studieordförande eller biordförande kontaktas för att fatta ett slutgiltigt beslut om behörighet.
• Försökspersoner måste ha IDH1- eller IDH2-mutation associerad med neomorf aktivitet hos de kodade proteinerna.
• Försökspersonerna måste vara villiga att tillhandahålla arkiverade formalinfixerade inbäddade (FFPE) och frysta vävnadsprover för biomarkörstudier om sådana finns.
• Försökspersoner i arm A måste ha behandlats med maximal säker resektion av primärtumör följt av adjuvant strålbehandling (RT). Behandling med TMZ under strålning är tillåten men krävs inte.

• Försökspersoner i arm B måste ha behandlats med maximal säker resektion av tumören.

  • Lägre grad av gliom (LGG) som utvecklats efter enbart den första operationen är berättigade. Valfritt antal tidigare terapier är tillåtna.
  • Höggradigt gliom (HGG) försökspersoner inskrivna på arm B måste ha behandlats med ett minimum av maximal säker resektion av primärtumör följt av adjuvant RT innan återfall. Valfritt antal tidigare terapier är tillåtna.
• Försökspersonerna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie.
• Myelosuppressiv kemoterapi: försökspersoner måste ha fått sin sista dos av känd myelosuppressiv anticancerkemoterapi minst tre veckor före studieregistrering eller minst sex veckor om nitrosourea.

• Biologiskt agens: försökspersonerna måste ha återhämtat sig från all toxicitet relaterad till biologiska agens och fått sin sista dos >= 7 dagar före studieregistrering.

  • För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall bör diskuteras med studieordföranden.
  • För biologiska medel som har en förlängd halveringstid bör lämpligt intervall sedan senaste behandling diskuteras med studieordföranden före registrering.
• Monoklonal antikroppsbehandling: minst tre halveringstider måste ha förflutit före registrering, och försökspersoner på bevacizumab måste ha fått sin sista dos >= 32 dagar före studieregistrering.
• Försökspersoner i arm A bör börja terapi med TMZ och BGB-290 efter avslutad strålbehandling och när alla andra behörighetskriterier är uppfyllda.
• För försökspersoner i arm B får patienter inte ha fått strålbehandling inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Post-RT, diagnosen sann progression kontra ?pseudo-progression? kan vara utmanande när avbildningsmetoder uteslutande används, och därför uppmuntras en ytterligare resektion om det är kliniskt indicerat.
• Perifert absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm^3.
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner på minst 7 dagar före inskrivning).
• Hemoglobin >= 9 g/dL.
• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller beräknat kreatininclearance >= 50 ml/min (beräknat med den institutionella standardmetoden).
• Totalt serumbilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN).
• Aspartat och alaninaminotransferas (ASAT och ALAT) =< 3 x ULN.
• Serumalbumin >= 2 g/dL.
• Patienter med anfallsstörning kan inkluderas om de får icke-enzyminducerande antikonvulsiva och välkontrollerade.
• Försökspersoner som har neurologiska underskott bör ha underskott som är stabila i minst 1 vecka före registrering.
• Kortikosteroider: Försökspersoner som får dexametason måste ha en stabil eller minskande dos i minst 1 vecka före registrering.
• Effekterna av BGB-290 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom alkyleringsmedel (som TMZ) är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, för varaktigheten av studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad BGB-290- eller TMZ-administration. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Försökspersonerna måste kunna svälja kapslar.
• Försökspersonerna måste ha förmågan att genomgå seriell MR-undersökning (datortomografi [CT] kan inte ersätta MR).
• En juridisk förälder/vårdnadshavare eller patient måste kunna förstå, och villig att underteckna, ett skriftligt informerat samtycke och samtycke, efter behov.
• Karnofsky >= 50 för försökspersoner > 16 år och Lansky >= 50 för försökspersoner =< 16 år. Försökspersoner som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner som får andra undersökningsmedel och/eller försökspersoner som tidigare behandlats med småmolekylära hämmare av mutanta IDH1- eller IDH2-proteiner vid något tillfälle får inte registreras.
• Försökspersoner som har fått en PARP-hämmare tidigare.
• Patienter med aktiv infektion som kräver antibiotika vid tidpunkten för terapistart.
• Försökspersoner med annan diagnos av malignitet.
• Försökspersoner med kliniskt signifikant aktiv blödningsstörning, hemoptys eller melena =< 6 månader före dag 1.

• Patienter på terapeutisk antikoagulation med heparin, warfarin eller andra antikoagulantia:

  • Användning av lågdos aspirin och/eller icke-steroida antiinflammatoriska medel är tillåtet.
  • Användning av trombolytika för att fastställa öppenhet hos kvarvarande venkatetrar är tillåten.
  • Profylaktisk antikoagulering för venös åtkomstanordning är tillåten så länge som institutionell normaliserad ratio (INR) är =< 1,5 och partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x institutionell ULN.
  • Användning av lågmolekylärt heparin är tillåtet.
• Försökspersoner med känd spridd leptomeningeal sjukdom.
• Försökspersoner med diffust intrinsiskt pontint gliom (DIPG) är inte berättigade till denna studie.
• Olösta akuta effekter av någon tidigare behandling av grad >= 2, förutom biverkningar (AE) som inte utgör en säkerhetsrisk enligt utredarens bedömning.
• Använd =< 10 dagar (eller =< 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast) före dag 1 eller förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända för att vara starka eller måttliga Cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) hämmare eller starka CYP3A inducerare.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som TMZ eller BGB-290.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida eller ammande. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar efter den första dosen.
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva försökspersoner på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med BGB-290 och TMZ. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Försökspersoner med oförmåga att återvända för uppföljningsbesök eller få uppföljningsstudier som krävs för att bedöma toxicitet för terapi.