Icke-invasiv vagusnervstimulering (nVNS) vid pediatrisk kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati (CIDP)

I. Bakgrund och syfte Kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati (CIDP) är en kronisk immunmedierad sjukdom i de perifera sensoriska motoriska nerverna som kännetecknas av motorisk svaghet, sensorisk förlust, muskelförtvining och förlust av motorisk förmåga. Majoriteten av CIDP-fallen är idiopatiska med smygande debut, återfallande förlöpande förlopp och förlängt (över år) kliniskt förlopp. CIDP-incidensen är okänd i pediatrisk population, men det är en sällsynt behandlingsbar orsak till neuromuskulär svaghet hos barn. Behandling av CIDP involverar kronisk användning av steroider, intravenöst immunglobulin (IVIG) och sällan plasmautbyte (PLEX). Resultatmått som patientrapporterade resultat för motorisk funktionsnedsättning, elektrofysiologiska parametrar, funktionell motorstyrketestning är tillgängliga för att leta efter intervallförändringar. Trots ovan nämnda behandlingar har majoriteten av patienterna en enorm sjukdomsbörda. Det finns ett behov av alternativa/tilläggsterapier som effektivt och säkert kan minska kronisk inflammation hos pediatriska CIDP-patienter.

Vagusnervstimulering har fått betydande vetenskaplig och klinisk uppmärksamhet och har visat sig effektivt minska systemisk inflammation. Resultat från tidiga kliniska prövningar för behandling av reumatoid artrit (NCT01552538, NCT01552941, ClinicalTrials.gov) har visat betydande livsstilsfördelar och minskade symtom hos RA-patienter. Liknande fördelar med VNS har observerats hos Crohns patienter (NCT02311660). I dessa studier implanteras patienter kirurgiskt med en stimulator och elektroder direkt på nerven. Preliminära resultat har visat säkerhet och effekt hos patienter som tidigare inte svarade på traditionella farmakologiska terapier. Tyvärr är kirurgisk implantation av en anordning svår och kostsam.

Nyligen genomförda undersökningar har avsevärt ökat vår förståelse av nVNS. Jämfört med traditionella implanterade vagusnervstimuleringsanordningar använder nVNS elektroder placerade på hudytan för att stimulera vagusnerven. Icke-invasiv vagusnervstimulering (nVNS) har visat sig lovande i djur- och mänskliga modeller för att minska kronisk inflammation i flera sjukdomstillstånd. Genom att avge elektriska pulser vid hudytan ovanför vagusnerven, aktiveras neurala banor som är involverade i att reglera systemisk inflammation. Med hjälp av en handhållen enhet applicerar patienter korta stimuleringsperioder flera gånger per dag för att uppnå terapeutisk nytta. nVNS är för närvarande godkänt av FDA för klinisk användning vid behandling av migrän och klusterhuvudvärk, med pågående kliniska studier om epilepsi och systemisk inflammation. Preliminära publicerade resultat har visat signifikant terapeutisk nytta för patienterna med minimala biverkningar såsom en känsla av parestesi vid platsen för elektroderna som avtar efter att stimuleringen stängts av.

Hypoteser

Vi antar att nVNS-terapi kan minska systemisk inflammation hos CIPD-patienter, funktionellt stoppa nedbrytning av motorisk nervledning och handgreppsstyrka.

De specifika syftena med detta förslag är att:

1. Kvantifiera funktionella förändringar i studier av motorisk nervledning, handhållen greppstyrka och R-ODS (Rash-built Overall Disability Scale) hos CIDP-patienter som får standardbehandling och daglig nVNS.
2. Karakterisera förändringar i serumcytokinprofiler hos patienter som får standardbehandling och daglig nVNS.

Vi förväntar oss att observera en minskning av TNF-α-nivåer i serum efter nVNS-behandling, i överensstämmelse med tidigare publicerade kliniska resultat. Serumcytokinnivåer kommer att analyseras statistiskt per patient, med varje patients baslinjemätningar som används för jämförelse. kommer att användas för att bestämma statistiskt signifikanta skillnader mellan efterföljande serumcytokinprofiler för hela patientpopulationen och NCS-mått. Pearsons korrelationskoefficient kommer att användas för att förstå sambandet mellan förändringar i serumcytokinnivåer och NCS-mått. Pearsons korrelationskoefficient kommer också att användas för att bedöma sambandet mellan antalet terapisessioner (som rapporterats av patienten) och serumcytokinnivåer.

II. Sammanfattning av procedurer Alla föreslagna studier kommer att genomföras vid Children's Healthcare i Atlanta (Atlanta, GA) under en total varaktighet av 24 månader. Lokala institutioners granskningsnämnds godkännande skulle erhållas före studien. Tabellen nedan (tabell 1) ger en översikt över tidslinjen och specifika uppgifter som ska utföras vid varje besök. Baslinje representerar det första besöket efter att patienten har screenats och uppfyller inklusionskriterierna (EKG-resultat kan ta 24-48 timmar och studiedeltagaren kommer att uppmanas att påbörja studieinterventionen när bekräftelse på normalt EKG har erhållits) Patienterna kommer att schemaläggas för besök kliniken för uppföljningsbesök vid de förinställda tidpunkterna som visas. Totalt 15 försökspersoner, från åldern 5 år till 21 år, kommer att inkluderas i studien. Stimuleringsanordningarna som används i denna studie är VitalStim 400, elektriska neuromuskulära stimulatorer, som har använts i flera tidigare kliniska studier för modulering av smärta och som har fått FDA-godkännande. De (2) elektroderna för enheten kommer att placeras på patientens vänstra cervikala (nack)region. Stimulatorn kommer att placeras i en bekväm position, till exempel bredvid kudden. Stimulatorerna är batteridrivna och tillåter konfigurering av stimuleringsparametrarna för patientens bekvämlighet.

Föräldrar kommer att utbildas i var man ska placera elektroder, hur man ser till att elektroderna får en bra kontakt med huden och hur man ställer in stimuleringsparametrarna.

Bord 1. Studieöversikt för nVNS hos CIDP-patienter. Patienterna kommer att följas under två år med nVNS som ett komplement till standard IVIG-behandling. Patienter kommer att valideras mot de angivna inklusionskriterierna innan de registreras i studien. Baslinjemätningar innan nVNS läggs till kommer att göras för att fastställa förändringar i fysiologiska och funktionella utfall över tiden. Alla andra procedurer än vagusnervstimulatorterapi i hemmet kommer att äga rum på CHOA under direkt ledning av PI. Föräldrar kommer att utbildas i var man ska placera elektroder, hur man ser till att elektroderna får en bra kontakt med huden och hur man ställer in stimuleringsparametrarna. Patienten behöver inte ha någon sittande med sig under stimuleringsproceduren. I slutet av två år kommer vi att förstå fördelarna (eller inte) med nVNS i CIDP och överensstämmelsen med nVNS-terapier hos pediatriska patienter.

STUDIEPROCEDURER (*experimentell procedur) Baslinje 3 mån 6 mån 9 mån 12 mån 15 mån 18 mån 21 mån 24 mån Informerat samtycke X Inklusions-/uteslutningskriterier X Medicinsk historia X X X X X X X X

*nVNS 2 gånger dagligen x 60 minuter vardera (loggboken underhålls och granskas) X X X X X X X X X Fysisk och neurologisk undersökning X X X X X Vitala tecken X X X X X Cytokinprofil X X X X X EKG X X X X X R-ODS-skala och handhållen dynamometer X X X X X X X X X X X X X komplikationer X KOM ( X ) , steroider, PLEX) X X X X X X X X X Telefonbesök/kontroll (för att begränsa personliga besök på grund av COVID-19-pandemin) X X X X

Specifikt mål 1: Kvantifiera funktionella förändringar i studier av motorisk nervledning, handhållen greppstyrka och Rasch-byggd Overall Disability Scale (R-ODS) hos CIDP-patienter som får standardbehandling och daglig nVNS.

• nVNS-terapi. nVNS-terapin kommer att levereras med hjälp av en handhållen elektrisk neuromuskulär stimulator (VitalStim 400). Det är säkert, effektivt för att stimulera vagusnerven och lätt att använda av patienter utanför kliniken. Elektriska neuromuskulära stimulatorer har använts i flera år i smärtrelaterad preklinisk och klinisk forskning. Patienterna kommer att uppmanas att leverera nVNS 2 gånger per dag i 60 minuter varje gång under minst 5 dagar i veckan. Stimuleringsfrekvensen (antal pulser) och amplitud (strömmängd) kommer att ställas in under den första baslinjesessionen på kliniken och kommer att ställas in för att förhindra obehag för patienten eller påverka kardiorespiratoriska parametrar. Initiala stimuleringsparametrar kommer att styras av tidigare rapporter om nVNS hos patienter. Patienterna kommer att utbildas i alla lämpliga metoder för att använda enheterna och ombeds att rapportera antalet dagliga terapisessioner som slutförts. Patienterna kommer att bli ombedda att fortsätta med sina vanliga läkemedelsregimer som i de flesta fall inkluderar 3 IVIG-infusioner (1 g/kg) i veckan, med eller utan steroider och plasmautbyte.
• Handdynamometer: På den pediatriska NM-kliniken använder vi en Jamar Handdynamometer med referensintervall (i kilogram och pounds) för barn i åldrarna 5-18 år. Både höger- och vänsterhands greppstyrka skulle mätas. Det bästa av de tre försöken kommer att användas i varje hand. Vi använder rutinmässigt dynamometer.
• R-ODS: Motorisk skala med tjugofyra objekt baserad på dagliga aktiviteter med en poäng på 0-48. Skalan var designad för vuxna CIDP-ämnen, men baserat på vår erfarenhet av barn fångar den också pediatrisk motorisk funktionsnedsättning.
• NCS-mått: Studier av motorisk nervledning tolereras väl hos barn. Vi studerar rutinmässigt median, ulnar, vanliga fibulära och tibiala nerver på ena sidan av kroppen. Distal- och F-vågslatens, ledningshastighet och amplitud kommer att registreras i alla nerver. Dessutom kommer minskning av motoramplitud och/eller tidsspridning vid proximal stimulering att noteras.

Specifikt mål 2: Karakterisera serumcytokinprofiler hos CIDP-patienter som får standardbehandling och daglig nVNS.

• Stimulering av vagusnerven har visat sig minska pro-inflammatoriska cytokinnivåer i både djur- och humanundersökningar strax efter en session. Förutom att utvärdera funktionella förändringar hos CIDP-patienter kommer vi att kvantifiera pro-inflammatoriska cytokinnivåer som är kända för att vara förhöjda hos CIDP-patienter. Serumcytokinanalys tillgänglig på Children's Healthcare of Atlanta laboratory kommer att användas (https://www.testmenu.com/choa/Tests/671572). Analysen innehåller 13 cytokiner (interleukin 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 17, interleukin 1 beta, tumörnekrosfaktor alfa, interferon gamma, interleukin 2-receptor (SD25) löslig). Tillgängliga normativa laboratorievärden för ovan nämnda cytokiner kommer att jämföras med CIDP-ämnesvärdena. Blodprover kommer att samlas in vid baslinjen och varje efterföljande uppföljningsbesök som visas i Tabell 1 för profilering av serumcytokinnivåer. Genom att korrelera fysiologiska (förändringar i cytokinnivåer) och funktionella effekter (NCS, R-ODS, greppstyrka) kommer vi att utveckla en mekanistisk grund för hur och varför nVNS gynnar pediatriska CIDP-patienter.

III. Risker Pediatrisk CIDP är ett sällsynt tillstånd och sjukdomsförlopp om det ofta förlängs med återfall och remissioner. Provstorleken är liten och meningsfulla kliniska/biokemiska förändringar efter en intervention i CIDP-patientpopulationen tar månader till år. I allmänhet gäller dessa begränsningar för majoriteten av sällsynta pediatriska neuromuskulära tillstånd. Alternativa tillvägagångssätt inkluderar att jämföra studiepopulationen med historiska kontroller, men välgjorda naturhistoriska studier inom pediatrisk CIDP saknas. Vi förutser också utmaningar för patientefterlevnad. Användningsövervakaren på nVNS-enheten tillåter oss att ta hänsyn till det i dataanalysen.

nVNS i nivå med halsen hos barn har använts i flera studier. Patienter kan uppleva irritation på platsen för stimulering; men detta avtar vanligtvis inom 10-15 minuter efter stimulering. Dessutom kan patienter uppleva ömhet i nacken på grund av aktivering av muskler, vilket förväntas vara tillfälligt.

Sällan har EKG-förändringar beskrivits med nVNS. Studiedesignen inkluderar regelbundna EKG-kontroller och om några förändringar eller abnormiteter noteras kommer detta att betraktas som allvarliga biverkningar (SAE) och leda till att studiedeltagarna avbryter användningen av enheten. Ett uppföljningsbesök och EKG kommer att utföras för dessa försökspersoner och om EKG-avvikelser kvarstår kommer pediatrisk kardiologisk utvärdering att begäras.

IV. Potentiella fördelar Minskning av systemisk inflammation hos CIDP-patienter kommer att stoppa nedbrytningen av motoriska nervledningar och förbättra funktionella resultat som t.ex. styrka i handgrepp/handikapp. Dessutom kan nVNS-terapi leda till betydande kostnadsminskningar i behandling och livslånga vårdkostnader för CIDP-patienter. Fördelarna med nVNS för patienter kommer också att minska sjukdomsbördan för patientens familj genom att underlätta behandlingsprocessen.

V. Inklusions- och uteslutningskriterier

Inklusionskriterier:

1. Diagnos av CIDP baserad på kliniska/elektrofysiologiska kriterier 2. Patienten ska behandlas för CIDP inklusive IVIG och/eller steroider/plasmautbyte 3. 5-21 års ålder Exklusionskriterier

1. Patienter kommer att uteslutas från studien om de har ärftlig polyneuropati, såsom Charcot Tooth Maries sjukdom.
2. Onormalt baslinje-EKG, hjärtsjukdom, epilepsi, graviditet, multipel skleros och diabetes mellitus.

VI. Process för informerat samtycke Alla pediatriska CIDP-patienter som följs på neuromuskulär klinik skulle vara berättigade till studien. Studiekoordinator eller PI kommer att närma sig och samtycka till dessa patienter och deras föräldrar. För försökspersoner äldre än 6 år kommer även samtycke att dokumenteras.

VII. Datasäkerhet Tillsyn över framsteg och säkerhet för försöket kommer att tillhandahållas av PI. Dr. Verma kommer att fungera som studieövervakare och kommer regelbundet att kontrollera studiens framsteg och patientsäkerhet. Han kommer att meddelas direkt inom 24 timmar om eventuella negativa händelser. Han kommer också att kontrollera data som samlas in var 8:e vecka för att hålla koll på datasäkerheten.

Biverkningar förväntas inte, men eventuella händelser kommer att dokumenteras och rapporteras i enlighet med Emorys IRB-policyer och rutiner. Kumulativa biverkningar och en sammanfattning av studiens framsteg kommer att meddelas IRB vid tidpunkten för den fortsatta granskningen.

PI kommer att identifiera allvarliga biverkningar (SAE). Allvarliga biverkningar kommer att rapporteras till Emory IRB inom 48 timmar av PI via en skriftlig och e-postkorrespondens. En logg över biverkningar kommer att föras medan studien pågår och rapporteras till Emory IRB:s säkerhetsansvariga för studien kvartalsvis.

All patientdata kommer att lagras på en krypterad hårddisk med åtkomst endast till de medlemmar som anges i denna applikation. Data kommer att avidentifieras genom att hänvisa till patienter genom tilldelade ID-nummer (CIDP#), data kommer att bevaras under hela studien tills publikationerna är fullständiga. När den är färdig kommer data att förstöras permanent genom att mekaniskt förstöra datalagringsenheterna och riva eventuella pappersbaserade formulär/data.

Huvudutredaren (PI) kommer att utföra och övervaka alla utvärderingar under studieperioden.

Utbildad personal (M.D.) kommer att vara närvarande under genomförandet av denna studie. I händelse av allvarliga biverkningar kommer patienten personligen att utvärderas av PI inom 24 timmar efter händelsen. Biverkningar och oförutsedda händelser kommer att utvärderas inom fem dagar efter att de inträffat.

All data som erhålls under studien kommer att hållas konfidentiell med studiekoordinatorn och PI på det lösenordsskyddade Children's Healthcare of Atlanta (CHOA) nätverket och forskningskontoret vid Scottish Rite Hospital

REFERENSER:

• Nevo Y, Pestronk A, Kornberg AJ, et al. Kroniska inflammatoriska demyeliniserande neuropatier i barndomen: kliniskt förlopp och långtidsuppföljning. Neurology 1996; 47(1):98-102.
• Markowitz JA, Jeste SS, Kang PB. Barnneurologi: kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyradikuloneuropati hos barn. Neurology 2008; 71:e74-8.
• McLeod JG, Pollard JD, Macaskill P, Mohamed A, Spring P, Khurana V. Prevalens av kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati i New South Wales, Australien. Ann Neurol 1999; 46(6):910-3.
• McMillan HJ, Kang PB, Jones RH, Darras BT. Kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyradikuloneuropati i barndom: Kombinerad analys av en stor kohort och elva publicerade serier. Neuromuskulära störningar 23 (2013) 103-111
• Rossignol E, D'Anjou G, Lapointe N, Haddad E, Vanasse M. Evolution och behandling av kronisk inflammatorisk polyneuropati i barndomen. Pediatr Neurol 2007; 36:88-94.
• Desai J, Ramos-Platt L, Mitchell WG. Behandling av pediatrisk kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati: utmaningar, kontroverser och frågor. Ann Indian Acad Neurol 2015;18: 327-30.
• Van Nes SI, Vanhoutte EK, van Doorn PA, Hermans M, Bakkers M, Kuitwaard K, Faber CG, Merkies IS. Rasch-byggd Overall Disability Scale (R-ODS) för immunförmedlade perifera neuropatier. Neurologi. 2011 25 januari; 76(4):337-45.
• Goyal P, Verma S. Behandling och resultat vid pediatrisk kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati. Annals of Neurology 2016; 80 (suppl 20): A75.
• Beppu M, Sawai S, Misawa S, Sogawa K, Mori M, Ishige T et al. Serumcytokin- och kemokinprofiler hos patienter med kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati. Journal of Neuroimmunology 2015; 279: 7-10.
• Clancy JA, Mary DA, Witte KK, Greenwood JP, Deuchars SA, Deuchars J. Icke-invasiv vagusnervstimulering hos friska människor minskar sympatisk nervaktivitet. Hjärnstimulering. 2014 31 dec;7(6):871-7.
• Patel YA, Saxena T, Bellamkonda RV, Butera RJ. Kilohertz frekvens nervblockering förstärker antiinflammatoriska effekter av vagusnervstimulering. Vetenskapliga rapporter. 2017;7.
• Patel YA, Butera RJ. Differentialfiberspecifikt block av nervledning i perifera nerver från däggdjur med hjälp av elektrisk stimulering i kilohertz. Journal of neurophysiology. 1 juni 2015;113(10):3923-9.
• He, W., Jing, X., Wang, X., Rong, P., Li, L., Shi, H., Shang, H., Wang, Y., Zhang, J. och Zhu, B., 2013. Transkutan aurikulär vagusnervstimulering som en komplementär terapi för pediatrisk epilepsi: ett pilotförsök. Epilepsy & Behavior, 28(3), s.343-346.
• Rong, P., Liu, A., Zhang, J., Wang, Y., He, W., Yang, A., Li, L., Ben, H., Li, L., Liu, H. och Wu, P., 2014. Transkutan vagusnervstimulering för refraktär epilepsi: en randomiserad kontrollerad studie. Clinical Science, s.CS20130518.