Säkerhet och effekt av Pegvisomant hos barn med överskott av tillväxthormon

Studiebeskrivning:

Överskott av tillväxthormon är ett sällsynt och potentiellt dödligt tillstånd associerat med hypersekretion av tillväxthormon (GH), vanligtvis av en hypofystumör eller hyperplasi. När det inträffar före den fullständiga sammansmältningen av tillväxtplattor, leder det till patologisk hög resning, och det kallas gigantism. Efter sammansmältningen av tillväxtplattorna kallas det akromegali. Det kan vara förknippat med försvagande hjärt-kärlsjukdom och/eller diabetes. Barn och ungdomar med gigantism behandlas för närvarande med kirurgi, strålbehandling och mediciner, såsom oktreotid, för att minska hypersekretion av GH; emellertid kan dessa behandlingar sakna effekt och ha betydande biverkningar. Pegvisomant är en genetiskt modifierad GH-receptor (GHR) antagonist som blockerar verkan av GH. Hos vuxna med akromegali har pegvisomant visat sig effektivt minska koncentrationer av insulinliknande tillväxtfaktor typ 1 (IGF-1) i serum och leda till klinisk förbättring. Erfarenhet av barn och ungdomar är dock begränsad till ett litet antal fallserier., Vi föreslå initiering av ett nytt protokoll vid NICHD, NIH, för att behandla barn och ungdomar med GH-överskott som är motståndskraftigt mot kirurgisk terapi och/eller strålbehandling, eller hos barn och ungdomar där ovanstående terapier är kontraindicerade.

Mål:

PRIMÄRA RESULTAT:

• Procentuell förändring av IGF-1 z-poäng från baslinje till studieslut (12 månaders besök).
• Bestäm säkerheten och tolerabiliteten för pegvisomant hos barn och ungdomar med GH-överskott.

SEKUNDÄRA RESULTAT:

Normalisering av IGF-1 för ålder och kön från baslinje till studieslut (normalt värde definierat som +/- 2 SD från medelvärdet). Förändring av tillväxthastighet till ett nästan normalt intervall (+/- 1 SD) enligt Tanner och Davies tillväxthastighetskurvor för ålder, kön och pubertetsstadium, när man jämför 6-månadersperioden före studieläkemedlets start med tillväxthastigheten mellan 6 och 12 månader på studieläkemedlet.

• Förbättring av tecken och symtom på GH-överskott som är vanliga i den pediatriska populationen (huvudvärk, överdriven svettning, trötthet, ökad aptit) och patienternas livskvalitet från baslinjen till slutet av studien (12 månaders besök).
• Förbättring av hjärtats struktur och funktion: minskning av

det vänstra ventrikulära massindexet (LVMi) och förändring av det vänstra

ventrikulär ejektionsfraktion (EF) på ekokardiogram från

baslinje till slutet av studien (12 månaders besök).

Syftet med den föreslagna studien är att karakterisera effekten av pegvisomant som indikeras av adekvat kontroll av IGF-1-nivåerna, säkerhetsprofilen för medicinen hos barn med GH-överskott och att erhålla farmakodynamiska data om effekten av pegvisomant på GH -IGF-axel hos barn. Eftersom pegvisomant inte hämmar utsöndring av GH, är serum IGF-1 den bästa markören för behandlingseffektivitet. Farmakokinetiska (PK) studier kommer att utföras på en undergrupp av patienter. Denna studie kommer att inkludera patienter yngre än 18 år.

Ändpunkter: Säkerhet

Patienter som har fått minst 1 dos pegvisomant kommer att inkluderas i säkerhetsutvärderingarna.

Säkerheten kommer att utvärderas av:

• Spontant rapporterade biverkningar
• Vitala tecken och periodiska fysiska undersökningar (utförs på det kliniska centret vid baslinjen, 6 månader (om möjligt såvida inte ett telehälsobesök utförts) och 12 månader efter studieregistreringen och på den lokala leverantörens kontor med regelbundna intervall mellan dessa besök)

• Laboratorietester (utförs regelbundet enligt tidigare studier och enligt tidslinjen på sidan 10-11) inklusive:

  • Hematologi
  • Kemi
  • Lipider
  • Leverfunktionspanel
  • Sköldkörtelfunktionstester
  • IGF-1
  • Glukos och insulin
• MRT av hypofysen för att kontrollera tumörtillväxt vid baslinjen och 1 år
• Årlig leverultraljud
• EKG och ekokardiogram vid baslinjen, 6 månader (EKG) och 1 år för att övervaka förekomsten av hjärtarytmier och tillväxthormonrelaterad kardiomyopati
• Vårdgivare kommer att fylla i Gigantism Symptoms Assessment Questionnaire (GSAQ) och Child Health Questionnaire av Landgraf & Wade för bedömning av livskvalitet.
• Patienter med gigantism och diabetes mellitus kan behöva noggrann övervakning och dosreduktioner av insulin och/eller orala hypoglykemiska medel eftersom pegvisomant vanligtvis har positiva effekter på glukosmetabolismen.7 Patienter med redan existerande diabetes kommer att fortsätta att övervaka sina dagliga blodsockernivåer, som tidigare. instrueras och kommunicera med undersökningsteamet för ihållande höjning eller minskning av glukosnivåerna. Ändringarna av dosen av de antidiabetiska läkemedlen och/eller insulinet kommer att göras med kommunikation från forskargruppen med den lokala endokrinologen. Patienter utan redan existerande diabetes kommer att utbildas om tecken på hyperglykemi och kommer att få månatliga fastande blodsockernivåmätningar under de första 6 månaderna tillsammans med screening av leverenzymnivåerna.

Vi föreslår en 60-veckors (+/-2 veckor) studie av dosering en gång dagligen av pegvisomant hos barn och ungdomar i åldrarna 24 månader till