Beta-hydroxi-beta-metylbutyrattillskott och fysisk aktivitet vid levercirros: en kontrollerad prövning (HMB)

1. Inledning Förändringar i näringsstatus är en frekvent komplikation hos cirrospatienter. Prevalensen av undernäring är relaterad till sjukdomens svårighetsgrad och har rapporterats av 65-90 % vid avancerad cirros. Den viktigaste komponenten av undernäring är en progressiv och generaliserad förlust av massa, förstås som sarkopeni.

   Flera studier har rapporterat att sarkopeni representerar en negativ prognostisk faktor för överlevnad hos patienter med levercirros. Andra studier har visat att sarkopeni är en oberoende prediktor för komplikationer av portal hypertoni.

   Av dessa skäl och eftersom det är ett modifierbart tillstånd är det mycket viktigt att identifiera och behandla sarkopeni hos patienter för deras prognos.

   Sarkopeni vid levercirros uppstår som ett resultat av en ökning av proteolysen eller en minskning av proteinsyntesen, eller en kombination av de två mekanismerna. Förändringarna i de molekylära vägarna som involverar reglering av dessa mekanismer är inte helt kända. Ny forskning har lett till identifiering av ökat uttryck av myostatin, medlem av den transformerande tillväxtfaktorn ß-superfamiljen, i skelettmuskler i djurmodeller av leverskada och i plasma från cirrospatienter med åtföljande hämning av proteinsyntesen. Dessutom kan myostatin undersöka proteinkinaset 5' AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK), en hämmare av signalering av däggdjursmålet för rapamycin (mTOR), en nyckelregulator för proteinsyntes.

   I populationer av icke-cirrotiska undernärda patienter, framhävs fördelarna med en terapi som syftar till att förbättra undernäring av minskad dödlighet, infektioner, systemiska inflammatoriska svar och sjukhusvistelse. För cirrospatienter är specifika studier i detta avseende begränsade av kohortens storlek och av studiens design, och det finns inga effektiva terapier främst på grund av att mekanismerna för muskelförlust vid cirros ännu inte är väl förstått. Dessutom är slutpunkterna för dessa studier heterogena (återfå muskelstyrka, försvinnandet av sarkopeni, dödlighet, komplikationer av portal hypertoni, etc.). I en studie som använde ett näringsmässigt enteralt tillskott, observerade författarna en blygsam förbättring av näringsparametrar men fann inga statistiskt signifikanta skillnader i sjuklighet och mortalitet mellan de två patientgrupperna. Bättre resultat har rapporterats i kliniska prövningar som använde nattligt näringsstöd, i de flesta fall representerade av grenkedjiga aminosyror (BCAA) (leucin, isoleucin och valin). Denna typ av intervention har uppnått en förbättring av användningen av energisubstrat på kort sikt och en förbättring av vissa näringsparametrar på lång sikt.

   Beta hydroxy-beta-methyl-butyrate (HMB) är en leucinmetabolit med potential att öka muskelprestanda och tropism. Studier utförda i experimentella modeller av kakexi har rapporterat ökad fosforylering och aktivering av mTOR sekundärt till användningen av HMB. Experimentella studier utförda på cellkulturer av myoblaster visade också ett ökat uttryck av insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1) sekundärt till behandling med HMB. Dessa fynd bekräftar de anabola egenskaperna hos HMB. En roll för HMB på undertryckandet av proteolys genom att hämma ubiquitin-proteasomvägen i modeller av neoplastisk kakexi och en effekt på att försvaga muskelatrofi sekundärt till steroidterapi har också visats. Föreningen av anabola egenskaper riktade mot mTOR och anti-proteolytiskt gör HMB till ett potentiellt effekttillägg för behandling av sarkopeni hos cirrospatienter. Det finns för närvarande inga data i litteraturen om användningen av HMB hos denna patientkategori.

2. Syfte med studien

   Primära slutpunkter:

   • utvärdera effekten efter 3 månader (T12) av HMB-tillskott under 12 veckor hos patienter med levercirros på massa och muskelprestanda jämfört med en grupp patienter

   De sekundära målen är:

   • bedömning av effekten av tillskott med HMB på utvecklingen av komplikationer (minimal och manifest leverencefalopati, bakteriella infektioner, ascites, GI-blödning) jämfört med kontrollgruppen;
   • utvärdering av effekten av sarkopeni på antalet inläggningar och sjukhusvistelsedagarna för dessa komplikationer jämfört med kontrollgruppen;
   • identifiering av surrogatmarkörer för sarkopeni genom beredning av ett serum;

   Denna kontrollerade studie sponsras inte av ett läkemedelsföretag.

3. Patienter Patienter skrivs in i studien efter att ha informerats om syftet och protokollet för behandlingen och måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

4. Statistisk analys, urvalsstorlek och randomisering:

   För kategoriska variabler kommer testet Person-Chi-kvadrat eller Fischer-testet att användas. För kontinuerliga variabler kommer Mann-Whitney Test att användas. ANOVA-variansanalysen kommer att tillämpas följt av "t-testet" när signifikanta skillnader kommer att markeras. Värdena för sid

   Blockrandomisering, bestående av 4 individer per block, utfördes i ett 1:1-förhållande med slumptal genererade av en oberoende statistiker (SPSS version 16.0). Kunskapen om randomiseringskoden var begränsad till läkaren.

   Även om det inte finns några bevis för HMB-tillskott hos cirrospatienter, baserat på tidigare beskrivna variationer i muskelmassa i den äldre befolkningen, siktar vi på att genomföra en pilotstudie där 20 patienter per grupp kommer att inkluderas.

5. Protokoll för studien:

Registreringen kommer att inkludera de viktigaste kliniska och biokemiska data från patienter.

Nutritionsrådgivning kommer att ges till alla patienter för att säkerställa liknande kaloriintag och dagligt proteinintag i de två grupperna, enligt gällande riktlinjer (kaloriintag på 20-25 kcal/kg/die ± 10%, proteinintag på 1,2 g/kg/ dag).

Vid tidpunkten för registreringen och under de efterföljande kontrollerna kommer följande data att registreras:

• kaloriintag under veckan som föregår besöket av en tre dagars icke-konsekutiv matdagbok;
• längd, vikt, body mass index
• kroppssammansättning genom bioelektrisk impedansanalys bioimmunoassay (BIA)
• muskelfunktion utvärderad med 6-minuters gångtest (6MWT), Timed Up and Go test-TUGT, e l'Hand grip Test (HG).
• biokemiska och metaboliska parametrar
• farmakologisk terapi Under studien kommer kliniska komplikationer (sjukhusinläggningar, infektionshändelser, uppkomsten av komorbiditet) att registreras.

Under studien kommer toleransen av tillägget (analog-visuell skala), vidhäftning till absorption och eventuell intolerans eller sekundära biverkningar att upptäckas.

Randomisering: Patienterna randomiseras till grupp 1 - placebo (eller kontrollgrupp) och grupp 2 - tillägg (eller behandlingsgrupp)

Placebo kommer att vara 1 gr mannitol två gånger dagligen. Tillskott kommer att vara HMB 1,5 g löst två gånger dagligen. Tillägg/placebo kommer att ges under 12 veckor.