Ökning av behandlingslängd och farmakodynamisk studie av CX-4945 hos patienter med basalcellscancer (BCC)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat, skriftligt IRB-godkänt informerat samtycke.
2. Män och kvinnor är ≥ 18 år
3. ECOG-prestandastatus 0 eller 1

4. För patienter med mBCC, histologisk bekräftelse av avlägsna BCC-metastaser (t.ex. lunga, lever, lymfkörtlar eller ben), med metastaserande sjukdom som är RECIST-mätbar med CT eller MRI

   Fas I-expansion:

   Om en patient med lokalt avancerad BCC också har en tumör som inte gränsar till kutan BCC, t.ex. regionala lymfkörtlar (om de bekräftas på biopsi som BCC och RECIST mätbara), bör patienterna anses ha mBCC och bör inskrivas i mBCC-kohort

5. För patienter med lokalt avancerad BCC, histologiskt bekräftad sjukdom med minst en lesion som var 10 mm eller mer i minst 1 dimension genom färgfotografi som anses vara inoperabel eller medicinsk kontraindikation mot kirurgi (se nedan), enligt en Mohs dermatologisk kirurg, huvud- och halskirurg eller plastikkirurg

6. Acceptabla medicinska kontraindikationer för operation inkluderar:

   1. BCC som har återkommit på samma plats efter två eller flera kirurgiska ingrepp och kurativ resektion bedöms som osannolik
   2. Förväntad betydande sjuklighet och/eller missbildning från kirurgi (t.ex. avlägsnande av hela eller delar av en ansiktsstruktur, såsom näsa, öra, ögonlock, öga eller krav på amputation av extremiteter)
   3. Andra tillstånd som anses vara medicinskt kontraindicerande måste diskuteras med Medical Monitor innan patienten registreras.
7. För alla patienter måste utjämnad inhibitor ha administrerats tidigare för deras lokalt avancerade eller metastaserande BCC, såvida inte utjämnad inhibitor är olämplig (t.ex. patienten har fått en utjämnad inhibitor men blev intolerant mot behandlingen). För patienter vars BCC har behandlats med smoothened inhibitor måste sjukdomen ha fortskridit efter behandlingen.
8. För patienter med lokalt avancerad BCC måste strålbehandling ha administrerats tidigare för deras lokalt avancerade BCC, såvida inte strålbehandling är kontraindicerad eller olämplig (t.ex. överkänslighet mot strålning på grund av genetiskt syndrom såsom Gorlins syndrom, begränsningar på grund av lokalisering av tumör eller kumulativ tidigare strålbehandlingsdos). För patienter vars lokalt avancerade BCC har bestrålats måste sjukdomen ha utvecklats efter strålning.

9. Tidigare terapi

   • Operation: Tidigare operation är tillåten förutsatt att det har gått minst 28 dagar (4 veckor) mellan en större operation och registreringsdatum och att sårläkning har skett.
   • Cytotoxisk kemoterapi: Det finns ingen gräns för antalet tidigare regimer som erhållits.
   • Annan systemisk terapi: Tidigare behandling med Hh pathway-antagonister är inte tillåten (förutom för Smoothened inhibitors). Det finns ingen gräns för andra tidigare terapier som tas emot

   Patienterna måste ha återhämtat sig (till baslinje eller ≤ grad 1) från all reversibel toxicitet relaterad till tidigare kemoterapi eller systemisk terapi och ha adekvat tvättning enligt följande:

   Den längsta av något av följande:

   • Två veckor,

   • 5 halveringstider för undersökningsmedel,

     • För anti-cancerterapier med halveringstider > 8 dagar kommer en tvättperiod på minst 28 dagar att vara acceptabel,
   • Standardcykellängd för standardterapier.
10. Patienter med nevoid BCC-syndrom (Gorlins syndrom) kan delta i denna studie men måste uppfylla kriterierna för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom som anges ovan.
11. För patienter med lokalt avancerad BCC, villighet att samtycka till biopsi av tumör(er) vid baslinjen och under studien, enligt protokollet

12. Adekvat hematopoetisk kapacitet, enligt definitionen av följande:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL och inte transfusionsberoende
    • Blodplättar ≥ 100 000/mm3
    • Absolut neutrofilantal ≥ 1500 celler/mm3

13. Adekvat leverfunktion, enligt definitionen av följande:

    • ASAT och ALAT ≤ 2,5 gånger övre normalgränsen (ULN) eller ≤ 5 gånger ULN om levermetastaser är närvarande
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller inom 3x ULN för patienter med Gilberts sjukdom
    • Albumin ≥ 3,0 g/dL

14. Adekvat njurfunktion, enligt definitionen av följande:

    • Njure: beräknat kreatininclearance >45 ml/min för patienter med onormala, förhöjda kreatininnivåer (Cockcroft-Gault-formel).
15. Kvinnor/män i fertil ålder måste ha gått med på att använda två effektiva preventivmetoder under studien och i 6 månader efter den sista dosen av CX-4945 (se bilaga D för definition av fertila kvinnor och acceptabla och oacceptabla preventivmedel).

Exklusions kriterier:

1. Tumörhistologi överensstämmer med basoskvamöst karcinom (basalcellscancer med skivepiteldifferentiering eller metatypiskt karcinom).
2. Gravida eller ammande kvinnor. OBS: Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; eller abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en man skaffar barn, eller en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan han eller hon deltar i denna studie, ska han eller hon omedelbart informera den behandlande läkaren.

3. Samtidig icke-protokollspecificerad antitumörterapi (t.ex. kemoterapi, annan riktad terapi, strålbehandling eller fotodynamisk terapi)

   • För patienter med flera kutana BCC vid baslinjen som inte har utsetts av utredaren som målskador, kan behandling av dessa icke-mål BCC med kirurgi tillåtas men måste diskuteras med den medicinska monitorn före varje kirurgiskt ingrepp.
   • För patienter med lokalt avancerad BCC vars målskador är inoperabla vid baslinjen men som senare bedöms vara möjliga att operera på grund av tumörsvar på CX-4945, kan operation med kurativ avsikt tillåtas men måste diskuteras med Medical Monitor före något kirurgiskt ingrepp.
4. Historik av andra maligniteter inom 3 år från dag 1, förutom tumörer med en försumbar risk för metastasering eller död, såsom adekvat behandlat skivepitelcancer i huden, duktalt karcinom in situ i bröstet eller karcinom in situ i livmoderhalsen
5. Aktiva eller okontrollerade infektioner eller med allvarliga sjukdomar eller medicinska tillstånd som inte tillåter patienten att hanteras enligt protokollet.
6. Historik med annan sjukdom, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindikerar användning av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av studiens resultat eller gör att patienten löper hög risk för att behandlingskomplikationer
7. Svårigheter med att svälja orala mediciner
8. Kronisk diarré (över 2-3 avföringar/dag över normal frekvens)