En studie om effekten av rabeprazol-inducerat förhöjt mag-pH på APO-dabigatranexponering hos friska frivilliga (TADA)

Icke-valvulärt förmaksflimmer (AF) och venös tromboembolism (VTE) påverkar hundratusentals kanadensare och många miljoner världen över. Drabbade patienter behandlas rutinmässigt med orala antikoagulantia. Vitamin K-antagonister (VKA) var de enda oralt tillgängliga antikoagulantia i mer än 60 år. Under det senaste decenniet har direktverkande orala antikoagulantia (DOAC) i allt högre grad ersatt VKA för behandling av patienter med AF eller VTE på grund av liknande eller överlägsen effektivitet och säkerhet, och större bekvämlighet. Ett av dessa nya medel, dabigatran etexilat, har nu blivit patenterat i Kanada, och minst ett generiskt läkemedel tillverkat av Apotex har godkänts av Health Canada.

Innan de introducerades i klinisk användning, visade det sig att utvecklingen av oralt aktiva direkta trombinhämmare (DTI) tekniskt svårt eftersom det krävde omvandlingen av en liten, vattenlöslig, dåligt absorberbar, aktiv platsriktad molekyl till en fettlöslig prodrug som omvandlas tillbaka till det aktiva läkemedlet efter intestinal absorption. När det gäller dabigatran uppnåddes detta genom att administrera det som en oral prodrug, dabigatran etexilat. När det administreras som prodrug är biotillgängligheten av dabigatran pH-beroende och är optimal vid lågt pH. För att övervinna problemet med pH-beroende av läkemedelsabsorption innehåller dabigatran-kapslar läkemedelspellets, som består av en vinsyrakärna belagd med dabigatranetexilat, och bibehåller därigenom en sur mikromiljö (1, 2). Efter absorption metaboliseras prodrugen till den aktiva formen dabigatran genom esteraser som finns överallt i kroppen.

Många patienter som tar orala antikoagulantia är äldre och har ett förhöjt magsäcks-pH (3), ofta som ett resultat av vanligt föreskrivna samtidiga läkemedel som protonpumpshämmare (PPI). Optimering av formuleringen av original Pradaxa® (dabigatran etexilat) ger konsekvent absorption hos äldre patienter, oberoende av magsäckens pH (1, 4), vilket visades i fas III-studier där konsekventa resultat uppnåddes hos unga och äldre, och i närvaro och frånvaro av PPI-terapi(5).

Generiska formuleringar av dabigatran etexilat krävs för att påvisa bioekvivalens till originalet hos friska frivilliga för att erhålla myndighetsgodkännande i Kanada. Enligt kanadensiska bestämmelser och Health Canada, kräver bioekvivalensstudier vanligtvis inte testning på äldre patienter med ett förändrat pH i magen eller hos patienter som tar en PPI (6). Den sofistikerade farmaceutiska formuleringen av Pradaxa® säkerställer stabil och pålitlig absorption trots dess låga löslighet under förhöjt pH. Pradaxa® har en biotillgänglighet på 6,5 % (4, 7) och även varje till synes liten förändring i absorptionen till följd av en förändring i formuleringen kan signifikant påverka läkemedelsnivåerna. Lägre läkemedelsnivåer kan leda till en ökning av trombotiska händelser, och högre läkemedelsnivåer kan öka blödningen. EU:s produktspecifika riktlinjer för dabigatranetexilat kräver dock ytterligare bioekvivalensstudier med förhöjt magsäcks-pH genom PPI-förbehandling(8).

APO-Dabigatran är en av de första generiska formuleringarna av dabigatran etexilat som introducerades på den kanadensiska marknaden. APO-Dabigatran jämfört med Pradaxa® visade liknande biotillgänglighet hos friska frivilliga, och uppfyllde kraven som ett generiskt alternativ till den ursprungliga substansen. Till skillnad från Pradaxa® är APO-Dabigatran formulerad med fumarsyra och det är oklart om detta ger en liknande farmakokinetisk profil som Pradaxa hos patienter med förändrat pH i magen, till exempel hos äldre eller de som tar PPI.

Syftet med denna studie är att avgöra hos friska frivilliga om samtidig PPI-behandling försämrar absorptionen av APO-dabigatran 150 mg och därigenom minskar läkemedlets blodnivåer.