Utveckling av ett prognostiskt verktyg för stratifiering av kardiovaskulär risk hos patienter med ischemisk stroke

Bakgrund och motivering Patienter med etablerad hjärt-kärlsjukdom löper mycket hög risk för återkommande kardiovaskulära händelser och dödlighet1. Icke desto mindre finns det inom denna mycket högriskgrupp en betydande variation av den underliggande risken med vissa patienter som befinner sig i yttersta kanten av spektrumet2,3.

Identifieringen av dessa patienter är av yttersta vikt eftersom det kan ha konsekvenser för hanteringsstrategier såsom prioritering av högkostnadsstrategier som PCSK9-hämmare och aggressiv behandling av modifierbara riskfaktorer som arteriell hypertoni och dyslipidemi. Förfinad riskstratifiering kan också vägleda behandlingsbeslut i situationer där balansen mellan förväntad nytta och risken för allvarliga biverkningar är på gränsen, som hos patienter med hög blödningsrisk som behöver aggressiv antitrombotisk behandling, eller patienter med intrakraniell blödning och en indikation för antitrombotisk behandling4 . Dessutom kan det göra det möjligt att identifiera de patienter som kan ha större nytta av ett intensivt uppföljningsschema. Slutligen kan förbättrad riskstratifiering ha en positiv inverkan på patientens motivation att följa sekundära förebyggande strategier.

Identifiering av patienter med större risk för sekundära vaskulära händelser efter ischemisk stroke är utmanande eftersom stroke är ett etiologiskt heterogent syndrom som kan orsakas av en mängd olika patofysiologiskt diskreta sjukdomar som förmaksflimmer (AF), småkärlsjukdom, ateroskleros och andra5.

CHA2DS2VASc-poängen har visat sig förutsäga långvariga strokeutfall hos patienter med ischemisk stroke, både med och utan AF6-8.

Essen Stroke Risk-score (ESRS) härleddes från patienter med ischemisk stroke i CAPRIE-studien och visade sig stratifiera 1-årsrisken för återfall av stroke eller större vaskulära händelser9.

Den diskriminerande prestandan för båda poängen hos patienter med ischemisk stroke var dock blygsam (c-statistik cirka 0,55 för 1-års återfall av stroke och kardiovaskulära händelser) och ytterligare förbättringar krävs för klinisk tillämpning10.

Nyligen utvecklades ett riskstratifieringsverktyg bland placebobehandlade patienter med stabil ischemisk hjärtsjukdom och tidigare hjärtinfarkt (MI) i TRA2°P-TIMI50-studien11. Denna poäng är ett heltalsbaserat schema som består av 9 lättbedömda kliniska parametrar (ålder, diabetes mellitus, hypertoni, rökning, perifer artärsjukdom, tidigare stroke, tidigare koronar bypasstransplantation, hjärtsvikt och njurdysfunktion) och visade ett starkt graderat samband med frekvensen av det sammansatta resultatet av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och ischemisk stroke, såväl som dess individuella komponenter11.

Stroke och ischemisk hjärtsjukdom delar många riskfaktorer och INTERHEART- och INTERSTROKE-studierna har visat att de 9 eller 10 vanliga kardiovaskulära riskfaktorerna står för >90 % av hjärtinfarkt eller stroke12-14. I detta sammanhang har flera riskstratifieringsmodeller introducerats för att förutsäga den totala kardiovaskulära risken (snarare än dess komponenter som hjärtinfarkt eller stroke), främst i den allmänna befolkningen på primärvårdsnivå15-18. I detta sammanhang kan det antas att den prognostiska prestandan för TRA2°P-poängen hos patienter med tidigare hjärtinfarkt kan utvidgas även till patienter med ischemisk stroke. Men TRA2 ° P-poängen presterade mindre exakt i vår kohort av ischemiska strokepatienter jämfört med kohorten av patienter med tidigare MI i den ursprungliga publikationen, med c-statistiken på 0,57 respektive 0,67 (opublicerade data).

Det blir uppenbart att de för närvarande tillgängliga systemen för att förutsäga den totala vaskulära risken hos patienter med ischemisk stroke inte erbjuder en tillförlitlig prognos som skulle kunna inkorporeras i hanteringsbeslut.

Syfte & studieimplikationer Syftet med studien är att utveckla ett prognostiseringsverktyg för stratifiering av risken för allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE) hos patienter med ischemisk stroke oavsett underliggande etiologi eller patofysiologisk mekanism.

MACE kommer att definieras som en sammansättning av icke-dödlig stroke, icke-fatal hjärtinfarkt och kardiovaskulär död under uppföljningen av patienten. Vi kommer att bedöma tiden till händelse sedan indexslaget. Dessutom kommer vi också att bedöma flera händelser, det vill säga händelser som inträffar efter den första utfallshändelsen. Stroke kommer att definieras som en akut episod av neurologisk dysfunktion orsakad av fokal eller global hjärnkärlskada och inkluderar ischemisk stroke, hemorragisk stroke och obestämd stroke. Detta inkluderar dödliga och icke-dödliga stroke. Om tecken och symtom försvinner <24 timmar, kräver stroke neuroimaging tecken på akut hjärnischemi (dvs. Övergående ischemisk attack med positiv neuroimaging).

Myokardinfarkt kommer att definieras som tecken på myokardnekros i en klinisk miljö som överensstämmer med akut myokardischemi. Diagnosen av hjärtinfarkt kräver en kombination av tecken på myokardiell nekros (antingen förändringar i hjärtbiomarkörer eller patologiska fynd efter döden) och stödjande information som härrör från den kliniska presentationen, elektrokardiografiska förändringar eller resultaten av avbildning av myokard eller kranskärl. Kardiovaskulär död inkluderar död på grund av stroke, hjärtinfarkt, hjärtsvikt eller kardiogen chock, plötslig död eller annan död på grund av andra kardiovaskulära orsaker. Dessutom kommer dödsfall på grund av blödning att inkluderas.

Vi kommer att bedöma prestandan (t.ex. dess känslighet, specificitet, noggrannhet, positivt prediktivt värde och negativt prediktivt värde) för olika gränsvärden för poängmatchningskraven för specifika kliniska inställningar.

Utvecklingen av ett väldesignat prognostiseringsverktyg för stratifiering av kardiovaskulär risk hos patienter med ischemisk stroke kan hjälpa till att identifiera patienter med högst risk och därmed ge användbar information till läkare och auktoritativa organ när de prioriterar högkostnadsstrategier för sekundära strokeprevention som PCSK9-hämmare. Det prognostiska verktygets generaliserbarhet kommer att bero på representativiteten hos populationen som ingår i databasen; Med tanke på att analysen kommer att utföras på alla patienter med ischemisk stroke oavsett den underliggande patofysiologiska mekanismen, förväntas generaliserbarheten av poängen vara bred.

Studiedesign och studiepopulation Detta kommer att vara en retrospektiv analys i Athens Stroke Registry, som är ett prospektivt register över alla patienter med akut ischemisk stroke som för första gången togs in mellan 1993 och 2010 inom 24 timmar efter strokedebut och som följs upp i upp till 10 år. En utökad uppsättning parametrar registreras prospektivt för varje patient, inklusive demografi, sjukdomshistoria, vaskulära riskfaktorer, tidigare behandling, svårighetsgrad av stroke vid inläggning, laboratorieresultat, bilddata, behandling på sjukhus och medicinering vid utskrivning.

Patienterna följs upp prospektivt på polikliniken 1, 3 och 6 månader efter sjukhusutskrivning och årligen därefter i upp till 10 år eller fram till döden. För de patienter som inte kan komma till polikliniken har uppföljningen bedömts via telefonintervju med patient eller ombud eller på patientens bostad av medicinsk personal. De bedömda resultaten är kardiovaskulär dödlighet och dödlighet av alla orsaker, hjärtinfarkt, återfall i stroke och en sammansatt kardiovaskulär händelse bestående av hjärtinfarkt, angina pectoris, akut hjärtsvikt, plötslig hjärtdöd, återfall av ischemisk stroke och aortaaneurysmruptur. Dödsfall och dess orsaker bedöms utifrån dödsattester, patienters sjukhusjournaler och information från allmänläkare eller familjeläkare.

Athens Stroke Registry har stöttat många forskningsprojekt med högkvalitativa publikationer i högprofilerade tidskrifter, några av dem kan hittas här. Vi förväntar oss att datauppsättningen kommer att omfatta alla kvalificerade patienter, dvs cirka 3500 patienter med ischemisk stroke. Datauppsättningen kommer att låsas dagen innan studien påbörjas.

Tillgång till de uppgifter som registrerats i Athens Stroke Registry kommer att begäras av de ansvariga parterna.

Inklusionskriterier Alla patienter med akut ischemisk stroke registrerade i Athens Stroke-registret kommer att inkluderas i analysen oavsett den underliggande etiologin eller patofysiologiska mekanismen.

Uteslutningskriterier Patienter med intrakraniell blödning eller övergående ischemisk attack. Primärt utfall Ett välvaliderat prognostiseringsverktyg för stratifiering av risken för allvarliga kardiovaskulära händelser hos patienter med ischemisk stroke oavsett den underliggande etiologin eller den patofysiologiska mekanismen för index stroke.

Studiens längd och beskrivning av steg Studien förväntas vara avslutad inom 18 månader efter att den påbörjats.

Behandlingar Detta är en retrospektiv kartöversiktsanalys och som sådan kommer ingen behandling att ges till studiedeltagare.

Metod och dataanalys Datauppsättningen kommer att låsas dagen innan studiens start. Sammanfattningar av patientparametrar och resultat med hjälp av lämplig beskrivande statistik kommer att tillhandahållas för alla studievariabler inklusive demografiska egenskaper och baslinjeegenskaper. Medel, median, standardavvikelse, IQR, minimum och maximum kommer att användas för att sammanfatta kontinuerliga variabler. Antal och procentsatser kommer att användas för att sammanfatta kategoriska variabler.

Design och utveckling av algoritmen Vi kommer att utveckla det prognostiska verktyget med hjälp av två forskningsmetoder: a) klassisk statistisk analys baserad på regressionsmetod och b) maskininlärning (ML).

Den totala förutsägelseförmågan hos poängen kommer att mätas via området under mottagarens funktionskarakteristikkurva (AUC-ROC) genererad genom att plotta sensitivitet vs 1 - specificitet. Dessutom kommer vi att bedöma prestandan (t.ex. dess känslighet, specificitet, noggrannhet, positivt prediktivt värde och negativt prediktivt värde) för olika gränsvärden för poängmatchningskraven för specifika kliniska inställningar. Associationer kommer att presenteras som hazard ratios (HR) med motsvarande 95 % konfidensintervall (95 % KI).

När det gäller de två analytiska metoder som kommer att följas:

• Klassisk statistisk analys baserad på regression Vi kommer att utföra multivariat stegvis regression med framåtval av kovariater inklusive demografi, sjukdomshistoria, vaskulära riskfaktorer, tidigare behandling, slaganfallsgrad vid inläggning, laboratorieresultat, bilddata, behandling på sjukhus och medicinering vid utskrivning. För de multivariata analyserna kommer signifikansnivån att sättas till 5 %. Den slutliga modellens logodds kommer att användas för att definiera koefficienterna i den föreslagna poängen.
• Maskininlärning Förutom klassisk statistisk dataanalys kommer även avancerade algoritmer för maskininlärning (ML) att användas för att utveckla ett prognostiskt system för att förutsäga det primära resultatet. De senaste framstegen inom ML har i hög grad hjälpt till att påskynda framstegen inom vetenskapliga områden som hjärn-datorgränssnitt, datorseende, naturlig språkbehandling och förståelse, sentimentanalys, tidsserieprognoser, autonom körning, upptäckt av bedrägerier, etc. Införlivandet av ML i klinisk medicin lovar bättre analys och förståelse av data. Den innehåller också nycklarna till att låsa upp kliniskt beslutsstöd i realtid. Förutsägelse är inte nytt för medicin, men nyligen föreslagna ML-algoritmer kan avsevärt förbättra sjukvården. I denna studie kommer vi att experimentera med en rad ML-metoder (t.ex. traditionella och Convolutional Neural Networks (Deep Learning), Support Vector Machines (SVMs)] för att bygga ett robust prognostiskt system, som kan generalisera till nya och okända indata.

Godkännande

• Intern validering Intern validering kommer att utföras med hjälp av bootstrapping och korsvalidering. Bootstrapping kommer att bedöma modellens prediktiva förmåga genom att skapa kopior av datamängderna och räkna om AUC på dessa kopior. Korsvalidering kommer att dela upp datasetet i två delar (60%-40%), anpassa en modell till en del (utbildningsdatauppsättning) och bedöma dess prediktiva förmåga med hjälp av den andra delen (valideringsdataset).
• Validering mellan de två analytiska metoderna Tillvägagångssättet att utveckla algoritmen med två olika analytiska metoder (klassisk statistisk analys med regression och maskininlärning) kommer att möjliggöra en indirekt metod för intern validering.
• Extern validering Den utvecklade algoritmen kommer att valideras externt i LASTRO-registret. LASTRO-registret är det pågående, prospektiva registret över alla patienter med akut ischemisk stroke inlagda på institutionen för internmedicin vid University of Thessalien vid Larissa University Hospital i Larissa, Grekland. Registret initierades 2014 och underhålls av prof. George Ntaios (chefsutredaren för den utredarinitierade studien som beskrivs i detta dokument). Kovariaterna som registreras i LASTRO-registret liknar i stort sett de kovariater som registrerats i Athens Stroke Registry, vilket kommer att underlätta den externa valideringen av den utvecklade algoritmen.

Dessutom kommer vi att försöka externt validera den utvecklade algoritmen i andra externa datauppsättningar, om det är möjligt.