Pembrolizumab i MarginalzoneLymphoma A MULTICENTER ÖPPEN ETIKET ENARMAD FAS II STUDIE

Inklusionskriterier:

Patienter måste ha en bevisad patologisk diagnos av MZL, diagnostiserad av ett referenspatologicenter.

Patienter måste uppfylla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till deltagande i denna studie:

• Bekräftat CD20-positivt de novo eller återfallande MALT-lymfom i behov av behandling efter eller inte berättigat till lokal terapi (inklusive kirurgi, strålbehandling och antibiotika t.ex. för H. pylori-positivt magsäckslymfom uppstått på något extranodalt ställe) ELLER
• Bekräftad CD20-positiv de novo eller återfallande mjält-MZL i behov av behandling efter eller inte berättigad till lokal terapi (inklusive kirurgi och antiviral terapi för hepatit C-virus) ELLER
• Bekräftad CD20 positiv de novo eller recidiverad nodal MZL i behov av behandling efter eller inte berättigad till lokal terapi (strålbehandling). Behandlingsbehovet är tillämpligt vid B-symtom, försämring av perifera blodvärden på grund av lymfominfiltration i benmärgen, snabb förstoring av lymfkörtlar eller kompression av vitala organ genom skrymmande sjukdom.

För nodal MZL och extragastrisk MALT-lymfom:

• Minst en tvådimensionellt mätbar lesion (>=1,5 cm i dess största dimension genom CT/PET-CT-skanning eller MRT)

För mjält MZL (SMZL):

Hos patienter med mjält-MZL måste en förstorad mjälte vid datortomografi och lymfomcellinfiltration ses i benmärg och/eller perifert blod.

Minst ett av följande kriterier måste vara uppfyllt:

• Skrymmande progressiv eller smärtsam splenomegali
• någon av följande symtomatiska/progressiva cytopenier: Hb < 10 g/dL, eller trombocytantal < 80 000 /µL, eller neutropeni < 1 000 /µL, oavsett orsaken (autoimmun eller hypersplenism eller benmärgsinfiltration)
• splenektomerade patienter med snabbt stigande lymfocytantal, utveckling av lymfadenopati eller involvering av extranodala ställen om de inte är lämpliga för lokal terapi
• SMZL med samtidig hepatit C-infektion som inte har svarat på eller har återkommit efter interferon och/eller ribavirin och/eller direkta antivirala medel (patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om PCR är negativ för HCV-RNA)

För mag-MALT-lymfom:

För gastriskt MALT-lymfom är de kliniska bevisen för MZL som ses vid gastroendoskopi tillräckliga. Det finns inget behov av att visa en mätbar lesion med CT-skanning eller MRT.

Inkludering är möjlig för patienter med:

• H. pylori-negativa fall efter eller inte berättigade till lokal terapi (d.v.s. kirurgi, strålbehandling eller antibiotika) eller efter systemisk terapi
• H. pylori-positiv sjukdom som har förblivit stabil, fortskridit eller återfallit efter antibiotikabehandling

Övriga:

• Ålder ≥ 18 år
• Förväntad livslängd > 3 månader

• Uppfylla följande laboratoriekriterier för förbehandling vid screeningbesöket som genomfördes inom 28 dagar efter studieregistreringen (såvida det inte beror på underliggande lymfom):

  • Baslinjeantal trombocyter ≥ 75 x 109/L (om det inte beror på BM-infiltration av lymfomet), absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L.
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (Kriterier måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna)
  • International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT): ≤ 1,5 × ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
  • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT): ≤ 1,5 × ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
  • ASAT (SGOT): ≤ 2,5 gånger den övre gränsen för institutionellt laboratorienormalvärde eller ≤ 5 gånger den övre gränsen för institutionellt laboratorienormalvärde hos patienter med lymfom i levern.
  • ALAT (SGPT): ≤ 2,5 gånger den övre gränsen för institutionellt laboratorienormalvärde eller ≤ 5 gånger den övre gränsen för institutionellt laboratorienormalvärde hos patienter med lymfom i levern
  • Totalt bilirubin i serum: ≤ 1,5 × ULN ELLER Direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN (såvida det inte är klart relaterat till sjukdomen)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER ≥ 60 mL/min GFR eller CrCl för försökspersoner med kreatininnivåer > 1,5 × institutionell ULN
  • Negativ HIV-antikropp
  • Patienter med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som negativ HBsAg och positiv total HBcAb) kan inkluderas om HBV-DNA inte går att upptäcka, förutsatt att de är villiga att genomgå DNA-test varje månad. Patienter som har skyddande titrar av HBSAb efter vaccination eller tidigare men botad hepatit B är berättigade.
  • Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om PCR är negativ för HCV-RNA.
  • Endast för kvinnor i fertil ålder: Graviditet β-HCG negativ. Serum eller urin β-HCG måste vara negativt under screening och vid studiebesök.
• Premenopausala fertila kvinnor måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingens varaktighet upp till 12 månader efter den sista dosen av Rituximab och upp till 4 månader efter den sista dosen av Pembrolizumab. En mycket effektiv metod för preventivmedel definieras som de som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt, såsom kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod förknippad med hämning av ägglossning (oral). , intravaginalt eller transdermalt), hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning (oral, injicerbar eller implanterbar), intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubal ocklusion, vasektomerad partner eller sexuell abstinens. Preventivmedel och graviditetstest krävs enligt CTFG-rekommendationerna (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf)
• Män måste gå med på att inte avla barn under terapins varaktighet och 6 månader efter och måste gå med på att råda en kvinnlig partner att använda en mycket effektiv metod för preventivmedel. Enligt CTFG:s rekommendationer måste män använda kondom.
• Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, läkemedelsadministrationsplan, bildstudier, laboratorietester, andra studieprocedurer och studierestriktioner
• Bevis på ett personligt undertecknat informerat samtycke som indikerar att försökspersonen är medveten om sjukdomens neoplastiska karaktär och har informerats om de procedurer som ska följas, terapins experimentella karaktär, alternativ, potentiella fördelar, möjliga biverkningar, potentiella risker och obehag och andra relevanta aspekter av studiedeltagande

Exklusions kriterier:

Närvaron av något av följande kommer att utesluta ett ämne från registrering:

• ECOG-prestandastatus ≥ 2
• En malignitet i anamnesen förutom följande: adekvat behandlad lokal basalcells- eller skivepitelcancer i huden, livmoderhalscancer in situ, ytlig blåscancer, asymtomatisk prostatacancer utan känd metastaserande sjukdom och utan behov av terapi eller som endast kräver hormonbehandling och med normalt prostataspecifikt antigen i ≥ 1 år före studieinskrivningsbesöket, annan malignitet behandlad med kurativ avsikt och för närvarande i fullständig remission, i ≥ 3 år
• Lymfom i centrala nervsystemet, leptomeningealt lymfom eller histologiska bevis på transformation till ett höggradigt eller diffust storcelligt B-cellslymfom

• Har tidigare haft kemoterapi (systemisk anti-cancerterapi), riktad småmolekylär terapi eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller baslinjevärde) från biverkningar på grund av en tidigare administrerad ombud

  • Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien
  • Obs: Om en patient genomgått en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från komplikationer från interventionen innan behandlingen påbörjas
• Bevis på pågående systemisk bakterie-, svamp- eller virusinfektion vid tidpunkten för studieinskrivningsbesöket
• Pågående läkemedelsinducerad leverskada, kronisk aktiv hepatit B (HBV), alkoholisk leversjukdom, icke-alkoholisk steatohepatit, primär biliär kolangit, extrahepatisk obstruktion orsakad av kolelitiasis, levercirros eller portalhypertoni
• Behandling med något annat prövningsmedel eller deltagande i en annan klinisk prövning med en prövningsprodukt inom 4 veckor före inträde i denna studie eller inom 5 gånger halveringstiden (t1/2) för prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst
• Amning eller graviditet
• Kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2
• Instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna)
• Hjärtinfarkt mindre än 6 månader innan studiestart medicinering
• Okontrollerad arteriell hypertoni trots optimal medicinsk behandling
• Tidigare eller pågående kliniskt signifikant sjukdom, medicinskt tillstånd, kirurgisk historia, fysisk fynd, fynd av elektrokardiogram (EKG) eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna påverka patientens säkerhet negativt eller försämra bedömningen av studieresultat
• Vaccination med ett levande vaccin inom 30 dagar före behandlingsstart
• Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader innan studiemedicinering påbörjas
• Icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Anamnes eller samtidig interstitiell lungsjukdom av någon svårighetsgrad och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion (enligt utredarens bedömning)
• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) )
• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1-veckors tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom
• Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studiebehandlingen
• Har en historia av icke-infektiös lunginflammation som krävde steroider, eller aktuell pneumonit
• Anamnes på anafylaxi i samband med tidigare administrering av monoklonala antikroppar eller allvarlig överkänslighet (≥grad 3) mot prövningsläkemedlen och/eller något av dess hjälpämnen
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Medicinsk historia av allogen stamcellstransplantation
• Pågående alkohol- eller drogberoende eller kända psykiatriska störningar eller missbruk som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Diagnos av Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN)