Studie av Capmatinib och Spartalizumab/Placebo hos patienter med avancerad NSCLC med MET Exon 14 Skipping Mutations

Experimentell: Inkörd del

capmatinib i kombination med spartalizumab

Läkemedel: Spartalizumab

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Andra namn:

• PDR001

Läkemedel: Capmatinib

Filmdragerad tablett

Andra namn:

• INC280

Experimentell: Randomiserad del - Arm 1 spartalizumab

capmatinib i kombination med spartalizumab

Läkemedel: Spartalizumab

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Andra namn:

• PDR001

Läkemedel: Capmatinib

Filmdragerad tablett

Andra namn:

• INC280

Experimentell: Randomiserad del - Arm 2 placebo

capmatinib i kombination med placebo

Läkemedel: Capmatinib

Filmdragerad tablett

Andra namn:

• INC280

Läkemedel: spartalizumab placebo

dextros 5 % i vatten (D5W) för infusion

Andra namn:

• PDR001 placebo

Inkörningsdel: Övergripande svarsfrekvens (ORR) av utredarens bedömning enligt RECIST 1.1

Tumörsvaret baserades på lokal utredares bedömning enligt Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1. ORR per RECIST v1.1 definieras som andelen deltagare med bästa övergripande svar av Complete Response (CR) eller Partial Response (PR).

För RECIST v1.1, CR=försvinnande av alla icke-nodala målskador. Dessutom måste alla patologiska lymfkörtlar som tilldelas som målskador ha en minskning i kortaxel till < 10 mm; PR= Minst 30 % minskning av summan av diametern för alla målskador, med baslinjesumman av diametrar som referens.

Randomiserad del: Progressionsfri överlevnad (PFS) av BIRC enligt RECIST 1.1

PFS definieras som tiden från datumet för behandlingsstart till datumet för den första dokumenterade progressionen eller dödsfall på grund av någon orsak. Tumörsvar baserat på blinded independent review Committee (BIRC) bedömning enligt RECIST v1.1.

Inkörningsdel: Antal deltagare med dosreduktioner och dosavbrott av Capmatinib

Antal deltagare med minst en dosreduktion av capmatinib och antal deltagare med minst ett dosavbrott av capmatinib.

Inkörningsdel: Antal deltagare med dosminskningar och dosavbrott av Spartalizumab

Antal deltagare med minst en dosreduktion av spartalizumab och antal deltagare med minst ett dosavbrott av spartalizumab. Dosminskningar var inte tillåtna för spartalizumab.

Inkörningsdel: Dosintensitet av Capmatinib

Dosintensiteten av capmatinib beräknades som faktisk kumulativ dos i milligram dividerat med exponeringens varaktighet i dagar.

Inkörningsdel: Dosintensitet av Spartalizumab

Dosintensiteten av spartalizumab beräknades som faktisk kumulativ dos i milligram dividerat med exponeringslängden i dagar och sedan multiplicerats med varaktigheten av en cykel (28 dagar).

Inkörningsdel: Disease Control Rate (DCR) genom utredares bedömning enligt RECIST 1.1

DCR definieras som andelen deltagare med bästa övergripande svar av komplett respons (CR), partiell respons (PR), stabil sjukdom (SD) och icke-CR/icke-progressiv sjukdom (för försökspersoner utan målskador). Tumörsvaret baserades på lokal utredares bedömning enligt RECIST v1.1.

För RECIST v1.1, CR=försvinnande av alla icke-nodala målskador. Dessutom måste alla patologiska lymfkörtlar som tilldelas som målskador ha en minskning i kortaxel till < 10 mm; PR= Minst 30 % minskning av summan av diametern för alla målskador, med baslinjesumman av diametrar som referens; SD= Varken tillräcklig krympning för att kvalificera sig för PR eller CR eller en ökning av lesioner som skulle kvalificera sig för progression).

Inkörningsdel: Progressionsfri överlevnad (PFS) genom utredares bedömning enligt RECIST 1.1

PFS definieras som tiden från datumet för behandlingsstart till datumet för den första dokumenterade progressionen eller dödsfall på grund av någon orsak. Om en patient inte hade en händelse censurerades PFS vid datumet för den senaste adekvata tumörbedömningen. Tumörsvaret baserades på utredarens bedömning enligt RECIST v1.1. Progression definieras med hjälp av RECIST v1.1 som minst 20 % ökning av summan av diametrarna för alla uppmätta mållesioner, med den minsta diametersumman av alla mållesioner som registrerats vid eller efter baslinjen som referens. Dessutom måste summan också visa en absolut ökning på minst 5 mm.

PFS analyserades med Kaplan-Meier uppskattningar.

Inkörningsdel: Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) av Capmatinib

Farmakokinetiska (PK) parametrar beräknades baserat på kapmatinibplasmakoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Cmax definieras som den maximala (topp) observerade plasmakoncentrationen efter en dos.

Inkörningsdel: Dags att nå maximal plasmakoncentration (Tmax) av capmatinib

PK-parametrar beräknades baserat på kapmatinibplasmakoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Tmax definieras som tiden för att nå maximal (topp) plasmakoncentration efter en dos. Faktiska registrerade provtagningstider beaktades för beräkningarna.

Inkörningsdel: Area under plasmakoncentration-tidskurvan från tid noll till slutet av ett doseringsintervall (AUCtau) av Capmatinib

PK-parametrar beräknades baserat på kapmatinibplasmakoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Den linjära trapetsformade metoden användes för AUCtau-beräkning. Ett doseringsintervall (tau) definieras som 12 timmar. Andelen av arean under kurvan mellan 8 timmar och 12 timmar efter doseringen beräknades genom extrapolering baserat på terminal eliminationsslop.

Inkörningsdel: Area under plasmakoncentration-tidskurvan från tid noll till tidpunkten för den senaste kvantifierbara koncentrationen (AUClast) av Capmatinib

PK-parametrar beräknades baserat på kapmatinibplasmakoncentrationer genom att använda icke-kompartmentella metoder. Den linjära trapetsformade metoden användes för AUClast-beräkning.

Inkörningsdel: Maximal observerad serumkoncentration (Cmax) av Spartalizumab

Farmakokinetiska (PK) parametrar beräknades baserat på spartalizumabs serumkoncentrationer med hjälp av icke-kompartmentella metoder. Cmax definieras som den maximala (topp) observerade serumkoncentrationen efter en dos.

Inkörningsdel: Dags att nå maximal serumkoncentration (Tmax) av Spartalizumab

PK-parametrar beräknades baserat på spartalizumabs serumkoncentrationer med hjälp av icke-kompartmentella metoder. Tmax definieras som tiden för att nå maximal (topp) serumkoncentration efter en dos. Faktiska registrerade provtagningstider beaktades för beräkningarna.

Inkörningsdel: Area under serumkoncentration-tidskurvan från tid noll till slutet av ett doseringsintervall (AUCtau) av Spartalizumab

PK-parametrar beräknades baserat på spartalizumabs serumkoncentrationer med hjälp av icke-kompartmentella metoder. Den linjära trapetsformade metoden användes för AUCtau-beräkning. Ett doseringsintervall (tau) definieras som 28 dagar.

Inkörningsdel: Area under serumkoncentration-tidskurvan från tid noll till tidpunkten för den senaste kvantifierbara koncentrationen (AUClast) av Spartalizumab

PK-parametrar beräknades baserat på spartalizumabs serumkoncentrationer med hjälp av icke-kompartmentella metoder. Den linjära trapetsformade metoden användes för AUClast-beräkning.

Randomiserad del: Total överlevnad (OS)

OS definieras som tiden från datum för start av behandling till datum för död på grund av någon orsak.

Randomiserad del: Antal deltagare med dosminskningar och dosavbrott av Capmatinib och Spartalizumab

Antal deltagare med minst en dosreduktion av capmatinib och spartalizumab och antal deltagare med minst ett dosavbrott av capmatinib och spartalizumab.

Randomiserad del: Dosintensitet av Capmatinib och Spartalizumab

Dosintensitet definieras som förhållandet mellan faktisk kumulativ dos och exponeringstiden.

Randomiserad del: Progressionsfri överlevnad (PFS) genom utredares bedömning enligt RECIST 1.1

PFS definieras som tiden från datumet för behandlingsstart till datumet för den första dokumenterade progressionen eller dödsfall på grund av någon orsak. Tumörsvar baserat på utredarens bedömning enligt RECIST v1.1.

Randomiserad del: Disease Control Rate (DCR) av BIRC och utredares bedömning enligt RECIST 1.1

DCR definieras som andelen deltagare med bästa övergripande svar av komplett respons (CR), partiell respons (PR), stabil sjukdom (SD) och icke-CR/icke-progressiv sjukdom (för försökspersoner utan målskador). Tumörsvar baserat på BIRC och lokal utredares bedömning enligt RECIST v1.1.

Randomiserad del: Övergripande svarsfrekvens (ORR) av BIRC och utredares bedömning enligt RECIST 1.1

ORR definieras som andelen deltagare med bästa övergripande svar av komplett respons (CR) och partiell respons (PR). Tumörsvar baserat på BIRC och lokal utredares bedömning enligt RECIST v1.1.

Randomiserad del: Duration of Response (DOR) av BIRC och utredare Bedömning enligt RECIST 1.1

DOR definieras som tiden från datumet för första dokumenterade svar (CR eller PR) till den första dokumenterade progressionen per RECIST 1.1 eller dödsfall på grund av någon orsak.

Randomiserad del: Time to Response (TTR) av BIRC och utredares bedömning enligt RECIST 1.1

TTR definieras som tiden från datumet för behandlingsstart till det första dokumenterade svaret av antingen CR eller PR, som därefter måste bekräftas, enligt RECIST 1.1.

Randomiserad del: Ändra från baslinjen i EORTC QLQ-C30

European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ) innehåller 30 artiklar och är sammansatt av både multi-item skalor och single-item mått. Dessa inkluderar 5 funktionsskalor (fysisk, roll, emotionell, kognitiv och social funktion), 3 symtomskalor (trötthet, illamående/kräkningar och smärta), 6 enstaka föremål (dyspné, sömnlöshet, aptitlöshet, förstoppning, diarré och ekonomisk påverkan) och en global skala för hälsotillstånd/kvalitet. Alla skalor och enstaka mått varierar i poäng från 0 till 100. För den funktionella och den globala QoL-skalan indikerar ett högre betyg bättre hälsa. För symtomskalorna indikerar en högre poäng mer symtombörda. QLQ-C30-sammanfattningspoängen (0-100) beräknas som medelvärdet av 13 av 15 QLQ-C30-skalan och objektpoäng (exklusive global QoL och ekonomisk påverkan), med en högre poäng som indikerar en bättre hälsorelaterad QoL.

Randomiserad del: Ändra från baslinjen i EORTC QLQ-LC13

EORTC QLQ-LC13 används tillsammans med EORTC QLQ-C30 och ger information om ytterligare 13 artiklar specifikt relaterade till lungcancer. De fem domänerna i LC13 inkluderar smärta, dyspné, hosta och hemoptys, och är baserade på deras närvaro under den senaste veckan. Alla utom smärtdomänen poängsätts på en 4-punkts Likert-skala som sträcker sig från "inte alls" till "väldigt mycket". Smärtpoäng baseras på dess närvaro, alltså ja eller nej. Poängen beräknas i medeltal och omvandlas till 0 till 100. En högre poäng indikerar en högre förekomst av symtom.

Randomiserad del: Ändring från baslinjen i EQ-5D-5L

EQ-5D-5L är ett standardiserat mått på hälsonytta som ger ett enda indexvärde för ens hälsotillstånd. EQ-5D-5L innehåller ett föremål för var och en av fem dimensioner av hälsorelaterad livskvalitet (HRQOL) (rörlighet, egenvård, vanliga aktiviteter, smärta/obehag och ångest/depression). Svarsalternativ för varje objekt varierar från att ha inga problem till extrema problem. Ämnessvar på de fem dimensionerna av HRQOL återspeglar ett specifikt hälsotillstånd som motsvarar en befolkningspreferensvikt för det tillståndet på en kontinuerlig skala från 0 (död) till 1 (perfekt hälsa). En visuell analog skala (som sträcker sig från 0 till 100) ingår också för att fånga individens bedömning av deras allmänna hälsotillstånd. Högre poäng av EQ-5D-5L representerar bättre hälsotillstånd.

Randomiserad del: Dags till definitiva 10 poängs försämring Symtompoäng för smärta i bröstet, hosta och dyspné per QLQ-LC13 frågeformulär

EORTC QLQ-LC13 används tillsammans med EORTC QLQ-C30 och ger information om ytterligare 13 artiklar specifikt relaterade till lungcancer. De fem domänerna av LC13 inkluderar smärta i bröstet, dyspné, hosta och hemoptys, och är baserade på deras närvaro under den senaste veckan. Alla utom smärtdomänen poängsätts på en 4-punkts Likert-skala som sträcker sig från "inte alls" till "väldigt mycket". Smärtpoäng baseras på dess närvaro, alltså ja eller nej. Poängen beräknas i medeltal och omvandlas till 0 till 100. En högre poäng indikerar en högre förekomst av symtom.

Tiden till definitiv 10-poängsförsämring definieras som tiden från datumet för randomiseringen till datumet för händelsen, vilket definieras som minst 10 poäng i förhållande till baslinjens försämring av motsvarande skalpoäng eller dödsfall på grund av någon orsak.

Randomiserad del: Tid till definitiv försämring av global hälsostatus/kvalitet, andnöd och smärta enligt EORTC QLQ-C30

EORTC QLQ-C30 innehåller 30 artiklar och är sammansatt av både skalor med flera objekt och mått med enstaka objekt. Dessa inkluderar 5 funktionsskalor (fysisk, roll, emotionell, kognitiv och social funktion), 3 symtomskalor (trötthet, illamående/kräkningar och smärta), 6 enstaka föremål (dyspné, sömnlöshet, aptitlöshet, förstoppning, diarré och ekonomisk påverkan) och en global skala för hälsotillstånd/kvalitet. Alla skalor och enstaka mått varierar i poäng från 0 till 100. För den funktionella och den globala QoL-skalan indikerar ett högre betyg bättre hälsa. För symtomskalorna indikerar en högre poäng mer symtombörda.

Tiden till definitiv 10-poängsförsämring definieras som tiden från datumet för randomiseringen till datumet för händelsen, vilket definieras som minst 10 poäng i förhållande till baslinjens försämring av motsvarande skalpoäng eller dödsfall på grund av någon orsak.

Randomiserad del: Maximal observerad koncentration (Cmax) av Capmatinib och Spartalizumab

Farmakokinetiska (PK) parametrar beräknade baserat på kapmatinib- och spartalizumab-koncentrationer i plasma respektive serum med hjälp av icke-kompartmentella metoder. Cmax definieras som den maximala (topp) observerade koncentrationen efter en dos.

Randomiserad del: Tid att nå maximal koncentration (Tmax) av Capmatinib och Spartalizumab

Farmakokinetiska (PK) parametrar beräknade baserat på kapmatinib- och spartalizumab-koncentrationer i plasma respektive serum med hjälp av icke-kompartmentella metoder. Tmax definieras som tiden för att nå maximal (topp) koncentration efter en dos.

Randomiserad del: Area under koncentration-tidskurvan från tid noll till slutet av ett doseringsintervall (AUCtau) av Capmatinib och Spartalizumab

Farmakokinetiska (PK) parametrar beräknade baserat på kapmatinib- och spartalizumab-koncentrationer i plasma respektive serum med hjälp av icke-kompartmentella metoder.

Randomiserad del: Area under koncentration-tidskurvan från tid noll till tidpunkten för den senaste kvantifierbara koncentrationen (AUClast) av Capmatinib och Spartalizumab

Farmakokinetiska (PK) parametrar beräknade baserat på kapmatinib- och spartalizumab-koncentrationer i plasma respektive serum med hjälp av icke-kompartmentella metoder.

Randomiserad del: Antal deltagare med anti-spartalizumab-antikroppar

Immunogenicitet (IG) utvärderad i serumprover. Analysen för att kvantifiera och bedöma IG var en validerad homogen enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA).