Matchad relaterad och icke-relaterad donatorstamcellstransplantation för svår kombinerad immunbrist (SCID): Busulfanbaserad konditionering med h-ATG, strålning och sirolimus

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Måste ha bekräftat genetisk diagnos av SCID (gamma c eller JAK3-brist) genom identifiering av en mutation i de ansvariga generna eller genom att påvisa misslyckande att detektera gamma c eller JAK3 i immunblodceller (som i fallet med patienter som har behandlats men nu har avtagande immunitet).

• Måste ha antingen bevis på avtagande immunitet genom T-cellsanalys och/eller tillräckliga komplikationer från den underliggande sjukdomen för att motivera att genomgå transplantation enligt definition som uppfyller mer än eller lika med 1 av följande kliniska kriterier:

  i- Infektioner (exklusive blötdjur, vårtor eller mukokutan candidiasis; se vii och viii nedan): 3 betydande nya eller kroniska aktiva infektioner under de 2 åren före utvärdering för inskrivning, där varje infektion står för ett kriterium.

Infektioner definieras som ett objektivt tecken på infektion (feber >38,3 (oändlig) C [101 grader F] eller neutrofili eller smärta/rodnad/svullnad eller röntgen/ultraljudsröntgen eller typisk lesion eller histologi eller ny allvarlig diarré eller hosta med sputumproduktion ). Utöver ett eller flera av dessa tecken/symtom på möjlig infektion måste det också finnas minst ett av följande kriterier som bevis på den behandlande läkarens avsikt att behandla en betydande infektion (a och b) eller objektiva bevis för en specifik patogen som orsakar infektionen (c):

1. Behandling (ej profylax) med systemiska antibakteriella, svampdödande eller antivirala antibiotika i mer än eller lika med 14 dagar; ELLER
2. sjukhusvistelse oavsett varaktighet för infektion; ELLER
3. Isolering av en bakterie, svamp eller virus från biopsi, hudskada, blod, nästvätt, bronkoskopi, cerebrospinalvätska eller avföring kan sannolikt vara ett etiologiskt infektionsmedel.

ii. Kronisk lungsjukdom enligt definitionen av:

1. Bronkiektasi genom datoriserad röntgentomografi; ELLER
2. Lungfunktionstest (PFT) bevis för restriktiv eller obstruktiv sjukdom som är mindre än eller lika med 60 % av förväntad ålder; ELLER
3. Pulsoximetri mindre än eller lika med 94 % i rumsluft (om patienten är för ung för att uppfylla prestanda för PFT).

iii. Gastrointestinal enteropati:

1. Diarré-vattnig avföring mer än eller lika med 3 gånger per dag (av minst 3 månaders varaktighet som inte är ett resultat av infektion enligt definitionen i kriterium # i. ovan); ELLER
2. Endoskopiska bevis (grovt och histologiskt) för enteropati (endoskopi kommer endast att utföras om det är medicinskt indicerat); ELLER
3. Andra tecken på enteropati eller bakteriellt överväxtsyndrom, inklusive minst ett av följande: malabsorption av fettlösliga vitaminer, onormal absorption av D-xylos, onormalt utandningstest av väte eller tecken på proteinförlorande enteropati (till exempel allt högre eller frekvent dosering av IV-gammaglobulintillskott som krävs för att upprätthålla blodets IgG-nivå).

iv. Dålig näring: Kräver G-sond eller IV-matningstillskott för att behålla vikten eller näringen.

v. Auto- eller allo-immunitet: Objektiva fysiska fynd inklusive men är inte begränsade till minst ett av följande: alopeci, svåra utslag, uveit, ledvärk med rodnad eller svullnad eller rörelsebegränsning som inte är ett resultat av infektion, lupusliknande lesioner och granulom (inte inklusive auto- eller alloimmun enteropati, vilket är kriterium iii). Där det är möjligt och lämpligt kommer diagnosen att stödjas av histopatologi eller annan diagnostisk modalitet.

vi. Underlåtenhet att växa i höjd: mindre än eller lika med 3:e percentilen för ålder.

vii. Hudmolluscum contagiosum ELLER vårtor (detta kriterium är uppfyllt om molluscum består av mer än eller lika med 10 lesioner eller det finns mer än eller lika med två lesioner på var och en av två eller flera vitt åtskilda anatomiska platser; eller det finns mer än eller lika med 3 vårtor på olika anatomiska platser samtidigt, eller så har patienten både molluskum och vårtor).

viii. Mukokutan candidiasis (kronisk oral trast eller candida esofagit eller candida intertriginös infektion eller candida nagelinfektion; måste vara kulturpositiv för att uppfylla detta kriterium).

ix. Hypogammaglobulinemi: Kräver regelbundet IgG-tillskott.

• Åldern 3-40 år, inklusive.
• Måste ha ett 6/6 HLA-MRD-transplantat tillgängligt, eller ett HLA-matchat icke-relaterat PBSC-transplantat (10/10 eller 9/10 missmatch) tillgängligt, eller minst 4/6 HLA-matchat navelsträngsblodprodukt tillgänglig (om navelsträngen blodtransplantat är mindre än 5,0x10(7) celler, måste en andra lämplig 4/6 eller mer matchande navelsträngsblodprodukt finnas tillgänglig).
• Missmatchade MUD- och navelsträngsblodtransplantationer måste ha klass I och II HLA-antikroppsscreening, DSA bör undvikas.
• Måste vara hiv-negativ.
• Måste kunna stanna inom 1 timmes resa från NIH under de första 3 månaderna efter transplantationen och ha en familjemedlem eller annan utsedd följeslagare att bo hos under perioden efter transplantationen.
• Måste tillhandahålla en varaktig fullmakt (DPA) för hälsovårdsbeslut till en lämplig vuxen släkting eller vårdnadshavare i enlighet med NIH-200 NIH Advance Directive for Health Care and Medical Research Participation.
• För deltagare med reproduktionspotential, måste gå med på att konsekvent använda högeffektiva preventivmedel under hela studiedeltagandet och i minst 3 månader efter studien.

Acceptabla former av preventivmedel är:

a. För kvinnor:

i. Kondomer, manliga eller kvinnliga, med eller utan spermiedödande medel;

ii. Diafragma eller cervikal mössa med spermiedödande medel;

iii. Spiral;

iv. P-piller eller plåster, Norplant, Depo-Provera eller annan FDA-godkänd preventivmetod;

v. Man har tidigare genomgått en vasektomi.

b. För män: Kondomer eller andra preventivmedel med partner.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) eller motsvarande prestationsstatus på 3 eller fler (se riktlinjer för ECOG prestandastatus, tillgängliga på https://ecog-acrin.

   org/resurser/ecog-performance-status).

2. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion
3. Transaminaser >5x den övre normalgränsen baserat på patientens kliniska situation och efter prövarens gottfinnande.
4. Alkaliskt fosfatas i levern >10x övre normalgräns baserat på patientens kliniska situation och efter prövarens bedömning.
5. Psykiatrisk störning eller mental brist är tillräckligt allvarlig för att göra efterlevnad av BMT-behandlingen osannolik och/eller göra informerat samtycke omöjligt.
6. Stor förväntad sjukdom eller organsvikt som är oförenlig med överlevnad från alloPBSC, MUD eller icke-relaterad navelsträngsblodtransplantation.
7. Okontrollerad anfallsstörning.
8. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kontraindicerar deltagande i denna studie.
9. Dräktiga eller ammande honor.

INKLUSION AV SÅRBARA DELTAGARE

Barn: Barn 3 år och äldre kan anmäla sig till denna studie eftersom tillståndet som studeras påverkar barn och studien har utsikter till direkt nytta.

Gravida och ammande kvinnor: Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie på grund av risker förknippade med studieinterventionen och effekterna av kombinationen av konditionerande mediciner (h-ATG, busulfan) och strålning av hela kroppen på det växande mänskliga fostret, inklusive potentiella teratogena eller abortframkallande effekter.

Om en studiedeltagare eller partner till en manlig försöksperson blir gravid eller misstänker att hon är gravid, ska deltagaren omedelbart meddela studiepersonalen. En kvinnlig deltagare som blir gravid kommer att dras ur studien enligt nedan. Om en kvinnlig deltagare eller en partner till en manlig deltagare blir gravid kommer deltagaren att ha kontaktuppföljning med studieteamet för att dokumentera utgången av graviditeten.

Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till modern som genomgår studieinterventionen, bör amningen avbrytas om modern kommer att genomgå studieinterventionen.

Vuxna med beslutsnedsättning: Vuxna som inte kan ge sitt samtycke är berättigade till registrering i detta protokoll eftersom de fortfarande har klinisk nytta av studien. Däremot måste deltagaren ha en DPA som kan ge samtycke. På liknande sätt kan inskrivna deltagare som förlorar förmågan att ge pågående samtycke under studiedeltagandet fortsätta i studien. Riskerna och fördelarna med deltagande för vuxna som inte kan ge sitt samtycke bör vara identiska med de som beskrivs för mindre utsatta patienter.