Baricitinib jämfört med standardterapi hos patienter med covid-19 (BARICIVID-19)

Det finns ett akut behov av en effektiv terapi för Covid-19. Hittills är den bästa behandlingen av SARS-CoV-2-infektion okänd. Flera strategier har föreslagits och flera randomiserade kliniska prövningar pågår. Nyligen antydde data extraherade från vetenskaplig litteratur genom maskininlärning en potentiell roll för baricitinib, en Janus kinas (JAKs)-hämmare, som inducerar en antiinflammatorisk effekt och en dosberoende hämning av IL-6. Detta läkemedel är för närvarande godkänt för behandling av reumatoid artrit. Det har dock föreslagits att detta läkemedel kan verka mot SARS-CoV-2 genom att hämma det AP2-associerade proteinkinas 1 (AAK1), en regulator av endocytosvägen som utnyttjas av SARS-CoV-2 för att infektera lungceller genom bindning med ACE2. Störning av AAK1 kan avbryta passagen av viruset in i celler och även den intracellulära sammansättningen av viruspartiklar.

Syftet med denna studie är att utvärdera effektiviteten och säkerheten av baricitinib hos patienter med SARS-CoV2-lunginflammation.

Detta är en randomiserad, kontrollerad multicenterstudie för att utvärdera effektivitet, säkerhet och tolerabilitet av baricitinib som lagts till de vanliga vårdbehandlingarna i jämförelse med de vanliga vårdbehandlingarna, där patienter med COVID-19/SARS-CoV2-lunginflammation registreras.

Det primära effektmåttet är baricitinibs effektivitet när det gäller att minska antalet patienter som behöver invasiv ventilation efter 7 och 14 dagars behandling.

Sekundära effektmått kommer att vara: dödlighet efter 14 och 28 dagar från randomisering; tid till invasiv mekanisk ventilation (dagar); tid till oberoende från icke-invasiv mekanisk ventilation (dagar); tid till oberoende från syrgasbehandling (dagar); tid till förbättring av syresättning i minst 48 timmar (dagar); sjukhusvistelsens längd (dagar); längd på ICU-vistelse (dagar); instrumentell respons (pulmonell ekografi); toxicitet av baricitinib.

Alla patienter som ingår i studien kommer att behandlas med de vanliga vårdbehandlingarna. En grupp kommer att få baricitinib oralt, medan kontrollgruppen kommer att fortsätta de vanliga vårdbehandlingarna. I interventionsgruppen kommer baricitinib att administreras i dosen 4 mg dagligen oralt under 14 dagar i följd. För patienter med eGFR mellan 30 och 60 ml/min och för patienter med ålder >75 år kommer dosen att vara en halv tablett per dag (2 mg/dag) i 14 dagar.

Inklusionskriterier är följande

• Vilket kön som helst
• Ålder > 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke
• Informerat skriftligt samtycke för deltagande i studien
• Virologisk diagnos av SARS-CoV-2-infektion (realtids-PCR)
• Inlagd på sjukhus på grund av klinisk instrumentell diagnos av lunginflammation
• Syremättnad i vila i omgivande luft ≤93 % eller P/F-förhållande
• Kan administreras genom oralt läkemedel
• Patienter som får O2-behandling eller som behöver icke-invasiv mekanisk ventilation
• När det gäller kvinnliga patienter i fertil ålder, bör de gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder minst till 7 dagar efter avslutad behandling

Uteslutningskriterier är följande:

• Känd överkänslighet mot Baricitinib eller dess hjälpämnen
• Patienter med kreatininclearance < 30 ml/min
• Patienter med aktiv tuberkulos (TBC)
• Patienter med känd HBV- eller HCV-infektion
• Patienter med djup ventrombos (DVP) eller lungemboli (PE)
• Patienter med ALAT eller AST > 5 gånger den övre gränsen för normaliteten
• Neutrofiler
• Blodplättar
• Hb<8g/dl
• Tarmdivertikulit eller perforation
• Patienter som får invasiv mekanisk ventilation
• Dokumenterad bakterieinfektion vid tidpunkten för randomisering
• Patienter med "återuppliva inte ordning"
• Patienter som får immunsuppressiva medel eller läkemedel mot avstötning
• Graviditet eller amning

Alla patienter, som krävs av uppdragsarmen, kommer att fortsätta att få behandling som redan finns på plats, inklusive den för Sars-CoV2-infektion. Klorokin/idrossiklorokin och lågmolekylärt heparin (LMWH) som eventuellt förknippas med ritonavir/lopinavir eller darunavir/ritonavir kommer att tillåtas för alla inkluderade patienter.

Under studiens varaktighet kommer följande inte att tillåtas:

• samtidig användning av IL-1- eller IL-6-blockerare, JAK-hämmare och TNF-hämmare
• starten av steroiden under de två veckorna av studien. Steroiden kommer att fortsätta om patienten redan tar steroid vid tidpunkten för inläggningen

Intervention:

Interventionsarm:

• BARICITINIB 4 mg dagligen oralt i 14 dagar som tilläggsbehandling
• BARICITINIB 2 mg dagligen oralt (eGFR mellan 30 och 60 ml/min och för patienter med ålder >75 år) i 14 dagar som tilläggsbehandling

Kontrollarm:

- Patienter i kontrollgruppen kommer att fortsätta att få standardterapi

Provstorleksberäkning:

Förväntad 7-dagars och 14-dagars invasiv ventilation (P0):30 % Förutsatt 7-dagars och 14-dagars invasiv ventilation (P1):12 % Statistisk styrka: 80 % Bilateralt alfafel: 5 % Provstorlek behövs: 63 patienter för varje grupp (totalt 126 patienter)

Den statistiska analysplanen kommer att utvecklas och slutföras innan databasen låses och kommer att beskriva de deltagarepopulationer som ska inkluderas i analyserna, och procedurer för att redovisa saknade, oanvända och falska data.

En intention-to-treat (ITT) och per-protocol (PP) analys kommer att utföras på randomiserade patienter respektive på den totala populationen.