Internationell ALLIANCE-studie av terapier för att förhindra utveckling av covid-19

Studera design

Typ av studie En multicenter, öppen, randomiserad kontrollerad studie som utvärderar effektiviteten och säkerheten av behandling med azitromycin, hydroxiklorokin, zink, vitamin D3/B12 och IV vitamin C jämfört med azitromycin, hydroxiklorokin, zink, vitamin D3/B12 i deltagare med covid-19.

Förväntat antal deltagare Urvalsstorleken för studien är minst 100 deltagare i varje arm. Denna provstorlek kan dock ändras eftersom den här studien har en adaptiv design.

Tilldelningsförfarande Randomisering: Berättigade patienter som har lämnat informerat skriftligt samtycke kommer att randomiseras av oberoende forskare. Randomisering kommer att ske i slumpmässigt permuterade block (oavslöjade storlekar för att upprätthålla döljande av allokering). Tilldelningen kommer att kommuniceras till platspersonalen och deltagarna kommer att göras medvetna om sitt uppdrag. Det är inte praktiskt att använda placebo i denna prövning.

Stratifiering: randomisering kommer att stratifieras efter plats och ålder (65 år eller yngre, över 65 år).

Studieperiodens längd för varje försöksperson Deltagarna kommer att följas i 45 dagar från tidpunkten för randomiseringen. Uppgifter om händelser som inträffar under sjukhuset kommer att hämtas från sjukhusets journaler kompletterade med ett telefonsamtal eller uppföljning 7-10 dagar och 45 dagar efter randomisering.

Adaptiva designfunktioner

Adaptiva interventionsarmar: Styrkommittén kommer att hålla sig à jour med andra pågående försök och om andra lovande interventioner dyker upp kan den rekommendera att lägga till (eller ersätta) en arm med den nya lovande interventionen.

Adaptiv provstorlek: Provstorleksberäkningar baseras på sjukdomsprogressionshastigheter som inte är välkända. Utredarna förblir flexibla, och datasäkerhetskommittén (DSMC) kommer att övervaka möjligheten att antagandena för beräkningar av urvalsstorlek kan ändras med ny information från detta försök eller andra pågående försök. Om rekryteringen går bra kan styrkommittén besluta att förlänga rekryteringen så länge som den oberoende DSMC inte avslutar studien för tydliga bevis på effektivitet, meningslöshet (låg sannolikhet) för att upptäcka en kliniskt betydelsefull skillnad (t.ex. en 20 % RRR i händelser) ) eller farhågor om säkerhet.

Studieprocedurer Direkt elektronisk datainmatning kommer att användas i denna prövning. Utredarna kommer att använda Redcaps plattform och programvara (www.project-redcap.org).

Samtyckesprocessen På grund av de stränga åtgärderna inom smittskyddet på sjukhus kommer digitaliserat samtycke att inhämtas istället för skriftligt samtycke på papper. Var detta helst från patienten eller dennes juridiska ombud. Alla patienter kommer att vara i strikt kontakt och försiktighetsåtgärder för droppar och det kan vara nödvändigt att minimera personalens användning av personlig skyddsutrustning (PPE) på grund av resursbegränsningar.

Samtyckesprocessen kommer att vara följande:

• Det kliniska teamet kommer att informera en potentiell deltagare i prövningen att en utredare kommer att kontakta dem
• För att minimera användningen av personlig skyddsutrustning kommer utredaren att ta telefonkontakt med patienten. Om det krävs tolk för samtyckesdiskussionen sker detta av telefontolktjänsten. En diskussion om informerat samtycke kommer att hållas med varje deltagare av en platsutredare eller deras delegat.
• Patientinformationsbladet och samtyckesformuläret (PICF) kommer att skickas till patienten via e-post eller så tar det kliniska teamet in det i rummet för att patienten kan se det. Dessa dokument kommer att lämnas på patientens rum
• Deltagaren kommer att ges tid att ställa frågor och överväga om de ska delta i forskningen.
• Muntligt samtycke kommer att antecknas i både deltagarens journal och studiesamtyckesformulär. Detta kommer att ange att villkoren alla lästes och godkändes och att alla frågor som ställdes besvarades. Den fullständiga PICF, inklusive den undertecknade samtyckessidan (av utredaren), kommer att laddas upp till den elektroniska databasen.
• Om patienten mår för dålig eller inte kan använda en digital enhet, för att personligen ge samtycke, kan skriftligt samtycke inhämtas från deras närmaste anhöriga, eller andra vuxna familjemedlemmar, eller partner eller juridiskt ombud.
• Följande dag bekräftar utredaren eller det kliniska teamet muntligen med deltagaren att de har samtyckt till att delta. En kopia av det undertecknade samtyckesformuläret kommer sedan antingen att mailas till deltagaren eller skickas via post. Deltagaren, deras närmaste anhöriga eller juridiska ombud kommer att skicka ett returmail som bekräftar sitt samtycke.

Interventioner

Blindning: Deltagare och vårdgivare kommer inte att bli blinda för behandling. För att ta hänsyn till detta har utredarna objektiva resultatdefinitioner för att minimera möjligheten för partiskhet att påverka händelsebedömningen.

Samtyckande deltagare kommer att randomiseras för att få behandling med azitromycin, hydroxiklorokin, zink, vitamin D3/B12 och IV vitamin C eller azitromycin, zink och hydroxiklorokin, vitamin D3/B12.

För ytterligare information se: Arms & Interventions

Utredarna kommer inte att sätta några begränsningar för behandlande läkare på terapierna med avseende på vanlig vård. Utredarna kommer att dokumentera information om alla viktiga saminterventioner, inklusive information om läkemedel vid tidpunkten för randomisering och efter randomisering/under sjukhusvistelse.

Datainsamling Utredarna kommer att samla in deltagarnas kön, ålder, sjukdomens svårighetsgrad, samsjukligheter (rökning, diabetes, hjärtsjukdomar, lungsjukdomar, immunsuppression, etc.), andra mediciner och försöksresultat.

Deltagarna i denna studie kommer att svabbas (nasal och/eller oral) på ungefär dag 0, 3 och 7 för kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR) bedömning av viral titer.

Studieresultat För detaljer se avsnittet primära och sekundära resultat.

Dessutom kommer utredarna att samla in uppgifter om:

Ordinalpoäng för WHO Master Protocol dag 15:

1. Ej inlagd på sjukhus, inga begränsningar för aktiviteter
2. Ej inlagd på sjukhus, begränsning av aktiviteter;
3. Inlagd på sjukhus, utan behov av extra syre;
4. Inlagd på sjukhus, kräver extra syre;
5. Inlagd på sjukhus, på icke-invasiv ventilation eller högflödessyreapparater;
6. Inlagd på sjukhus, på invasiv mekanisk ventilation eller ECMO;
7. Död.

Sekundära säkerhetsresultat

• QTc-förlängning (>500ms) 24 timmar efter initialdos av studieläkemedel
• Allvarlig ventrikulär arytmi (inklusive ventrikelflimmer) eller plötslig oväntad död på sjukhus
• Någon av följande biverkningar under de första 10 dagarna från inskrivningen.
• Diarré - grad 2 eller högre
• Illamående - grad 2 eller högre
• Kräkningar - grad 2 eller högre

Statistiska överväganden

Beräkning av provstorlek Den minsta urvalsstorleken som krävs är N=100 i varje interventionsarm för att ha 80 % statistisk styrka för att upptäcka en 30 % relativ riskreduktion (RRR) i andelen som går vidare till mekanisk ventilation eller död, förutsatt att en standard av -vårdrisk för progression på 30%. Eftersom deltagarna kommer att läggas in på sjukhus, en minimal (

Statistiska analysmetoder Den primära analysen av effektivitet kommer att utföras enligt principen om intention-to-treat; alla randomiserade deltagare kommer att inkluderas i analyserna. Alla resultat kommer att analyseras med 2-sidig signifikansnivå på 0,05.