Acalabrutinib i kombination med R-CHOP för tidigare obehandlat diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) (REMoDL-A)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad DLBCL, uttryckande CD20. Tillräckligt diagnostiskt material måste finnas tillgängligt för att vidarebefordra till HMDS för genuttrycksprofilering och central patologigranskning. Följande diagnoser senast 2016 WHO-klassificering av lymfoida neoplasmer kan inkluderas:

  • DLBCL, ej annat specificerat (NOS)
  • T-cell/histiocytrikt stort B-cellslymfom
  • Epstein-Barr-virus positiv DLBCL, NOS
  • ALK-positivt stort B-cellslymfom
  • HHV8-positiv DLBCL, NOS
  • Höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang (dubbelträff eller trippelträff)
  • Höggradigt B-cellslymfom, NOS
• Minst en tvådimensionellt mätbar lesion, definierad som >1,5 cm i dess längsta dimension mätt med CT.
• Inte tidigare behandlad för lymfom och tillräckligt vältränad för att få kombinationskemoimmunterapi med kurativ avsikt.
• Stadium IAX (bulk definierad som lymfkörtelmassa [antingen singel eller konglomerat] diameter >7,5 cm) till stadium IV sjukdom och anses kräva en fullständig kemoterapikur. Patienter med icke-bulky IE-sjukdom kommer inte att vara berättigade.
• ECOG prestationsstatus 0-2 eller 3 om detta är direkt hänförligt till lymfom.
• Tillräcklig benmärgsfunktion med blodplättar > 100x109/L; neutrofiler > 1,0x109/L vid studiestart, såvida inte lägre siffror kan hänföras till lymfom.
• Uppmätt eller beräknat kreatininclearance > 30 ml/min, (beräknat med formeln Cockcroft och Gault [(140-ålder) x massa (kg) x (1,04 (för kvinnor) eller 1,23 (för män))/serumkreatinin (μmolL) ]).
• Serumbilirubin < 35μmol/L och transaminaser < 1,5x övre normalgräns vid tidpunkten för studiestart.
• Hjärtfunktion tillräcklig för att tolerera 300 mg/m2 doxorubicin. Ett ekokardiogram eller MUGA före behandling krävs för att fastställa baslinje-LVEF lika med eller större än institutionellt normalområde.
• Inget samtidigt okontrollerat medicinskt tillstånd.
• Förväntad livslängd > 3 månader.
• 16 år eller äldre.
• Vill och kan delta i alla nödvändiga utvärderingar och procedurer i detta studieprotokoll inklusive att svälja kapslar utan svårighet.
• Förmåga att förstå syftet och riskerna med studien och ge undertecknat och daterat informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandlat eller obehandlat indolent lymfom. Nydiagnostiserade patienter med DLBCL som även har småcellig infiltration av benmärgen eller annat diagnostiskt material (discordant lymfom) kommer dock att vara berättigade.
• Patienter som har fått immunisering med ett levande vaccin inom fyra veckor före inskrivningen kommer inte att vara berättigade.
• Diagnos av primärt mediastinalt lymfom.
• Diagnos av primärt lymfom i centrala nervsystemet eller sekundär CNS-inblandning. De patienter som uppvisar neurologiska symtom bör undersökas för CNS-inblandning. Rutinmässig CNS-avbildning eller diagnostisk lumbalpunktion kommer inte att krävas i frånvaro av symtom.
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning under de föregående 6 månaderna.
• Historik av blödningsdiates (t.ex. blödarsjuka, von Willebrands sjukdom).
• Historik med läkemedelsspecifik överkänslighet eller anafylaxi mot något studieläkemedel (inklusive aktiv produkt eller hjälpämneskomponenter).
• Kräver eller får antikoagulering med warfarin eller motsvarande antagonister (t.ex. fenprokumon) inom 7 dagar efter första dosen av acalabrutinib. Patienter som använder terapeutiskt heparin med låg molekylvikt eller lågdos acetylsalicylsyra kommer dock att vara berättigade, liksom de som får direkta orala antikoagulantia.
• Tidigare exponering för en hämmare i BCR-vägen (t.ex. Btk-hämmare, fosfoinositid-3-kinas (PI3K) eller Syk-hämmare) eller BCL-2-hämmare (t.ex. ABT-199).
• Kräver behandling med en stark cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hämmare/inducerare.
• Kräver behandling med protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Patienter som får protonpumpshämmare bör byta till kortverkande H2-receptorantagonister eller antacida innan acalabrutinib påbörjas, om de randomiserats till att få acalabrutinib.
• Aktiv signifikant infektion (t.ex. progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)).
• Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopen purpura (ITP).
• Större operation under de föregående 4 veckorna av den första dosen av acalabrutinib (om tillämpligt). Om en patient genomgått en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från eventuell toxicitet och/eller komplikationer från interventionen före den första dosen av acalabrutinib (om tillämpligt).
• Kortikosteroidanvändning >30 mg/dag av prednison eller motsvarande, för andra ändamål än för kontroll av lymfomsymtom. Patienter som får kortikosteroidbehandling med
• Betydande hjärt-kärlsjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 eller 4 hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification.

• Serologisk positivitet för hepatit B, C eller känd HIV-infektion. Enligt standardvård bör resultaten av hepatitserologi vara kända innan behandlingen påbörjas innan immunokemoterapi påbörjas.

  1. Positiva testresultat för kronisk HBV-infektion (definierad som positiv HBsAg-serologi) kommer inte att vara berättigade. Patienter med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som negativ HBsAg och positiv total HBcAb) kommer inte att vara berättigade. Patienter som har skyddande titrar av hepatit B ytantikropp (HBsAb) efter vaccination kommer att vara berättigade.
  2. Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
• Kvinnor som kan föda barn måste gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel eller abstinens under studien och i 12 månader efter den sista behandlingsdosen.
• Ammande eller gravida kvinnor.
• Män som kan få barn måste gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel med ytterligare barriär eller abstinens under studien och i 12 månader efter den sista behandlingsdosen.
• Män måste gå med på att avstå från spermiedonation under studien och i 12 månader efter den sista behandlingsdosen.
• Allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som sannolikt påverkar deltagandet eller som kan äventyra förmågan att ge informerat samtycke.
• Tidigare malignitet (andra än DLBCL), förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, livmoderhalscancer in situ eller annan cancer från vilken patienten har varit sjukdomsfri i ≥ 2 år eller som inte begränsar överlevnaden till < 2 år .
• Har svårt med eller kan inte svälja oral medicin, eller har betydande gastrointestinala sjukdomar, resektion av mage eller tunntarm, partiell eller fullständig tarmobstruktion eller magrestriktioner och bariatrisk kirurgi, såsom gastric bypass som skulle begränsa absorptionen av oral medicin.
• All immunterapi inom 4 veckor efter den första dosen av studien.
• Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning.