Låg dos daunorubicin vid återfall/refraktär akut leukemi hos barn

Cancer är fortfarande den främsta orsaken till icke-oavsiktlig död hos barn med leukemi som är den vanligaste typen av barncancer. Även om antalet botemedel för pediatrisk leukemi har förbättrats avsevärt under de senaste åren, har återfallande sjukdom fortfarande en dålig prognos. Resultaten för barn med multipel skov leukemi är dystra, allt från en remissionsfrekvens på 25 % i AML efter 2 skov fallande till 17 % efter 3 eller fler skov och 44 % i ALLA efter 2 skov och 27 % efter 3 eller fler skov.

Leukemi-stamceller som är resistenta mot kemoterapi bidrar främst till behandlingsmisslyckande och att rikta in sig på dessa celler är fortfarande en utmaning. Antracykliner som daunorubicin och doxorubicin har varit grundpelarna för behandling av barnleukemi i över 50 år. Tidigare undersökningar har visat att mycket låga doser, betydligt mindre än vad som traditionellt ges, av doxorubicin och daunorubicin hämmar interaktionen mellan Akt- och beta-cateninvägar som är kända för att driva utvecklingen av leukemi-stamceller och kemoresistens. Mössmodeller visade att behandling med dessa mycket låga doser antracykliner inte dämpar immunsystemet utan snarare utökar cancerinriktade T-celler samtidigt som den hämmar populationer som är kända för att hjälpa cancerceller att undvika immunsystemet. Dessutom reducerade riktad behandling immunkontrollpunktsuttrycket, en känd orsak till resistens, på leukemistamceller, vilket ytterligare sensibiliserade dem för cytotoxiska T-celler. Standarddoser av antracykliner undertrycker hematopoiesen och i sin tur immunsystemet och tillåter således inte uttrycket av dessa immunologiska fördelar.

Patienter med återfall och/eller refraktär akut lymfatisk leukemi eller akut myeloid leukemi, i åldrarna 1-21 år, kommer att kontaktas för att delta i denna studie. Dessa patienter måste ha patologiskt bekräftade ALL eller AML, vars sjukdom är refraktär mot två induktionsterapeutiska försök, eller som är i 2:a eller större skov, eller som är i 1:a skov eller refraktär mot ett enstaka terapeutiskt försök men inte kan få intensiv terapi pga. till andra samsjukligheter. Patienterna kommer att få daunorubicin i dosen 6,75 mg/m2 dagligen under 5 dagar i följd för en total dos på 33,75 mg/m2.

Det primära syftet med denna studie är att bedöma genomförbarheten och tolerabiliteten av lågdos daunorubicin. Ett annat syfte med studien är att validera om T-cellsbaserade immunsvar mot kemoresistenta leukemi-stamceller stimuleras vid dessa lägre doser av daunorubicin, i hopp om att ge preliminära pediatriska data för vidare forskning med hypotesen att riktad antracyklinbehandling faktiskt stimulerar T-cellsbaserade immunsvar mot kemoresistenta leukemi-stamceller. Proverna kommer att analyseras med flödescytometri för stamcells- och immunmarkörer. Det tredje primära målet är att identifiera pro vs anti-cancer cellulära immunsvar av riktad antracyklinbehandling hos dessa patienter. Mekanismen för lågdos DNR-behandling på aktiverande immunogen celldöd (ICD) kommer att undersökas genom att bestämma relativa nivåer av skadeassocierade molekylära mönster. Den tumörframkallande kapaciteten hos resistenta populationer såsom LSCs som uttrycker höga nivåer av immunkontrollpunkter kommer att testas. Det sekundära syftet med denna studie är att utvärdera de farmakokinetiska parametrarna för lågdos daunorubicin hos barn med återfall/refraktär AML och ALL. Blodprover för utvärdering av lågdos daunorubicins farmakokinetik (area under tidskoncentrationskurvan, maximal koncentration, eliminationshalveringstid, clearance) kommer att tas före dosering och 5 minuter, 20 minuter, 40 minuter, 1 timmar, 2 timmar, 4 timmar, 8 timmar och 24 timmar först efter den första doseringsdagen.

När patienten har fått 5 doser daunorubicin, kommer efterföljande behandling att bestämmas av det primära onkologteamet.